meclizine drug in germany pharmacy decadron buy no prescription risperdal side effects purchasing allopurinol online western drug buspar glucotrol cost in canada why has stromectol been discontinued legitimate pharmacy online canada rowlands pharmacy charminster duetact no prescription needed online crestor overnight delivery code red 7 pill does it work uk pharmacies online that sell aviane 28 citalopram buy online canada acheter zoloft sertralina generic india is generic aristocort available in usa sale lipothin generic for ortho tri cyclen lo buy brand benfotiamine purchase abilify 4 mg singulair dosage 20mg maxalt shortage can you buy betnovate cream pharmacy has best price ortho tri cyclen buy voveran sr xr without prescription lopid precio mexico what does allegra d do for your purinethol reviews for men pick us up near how to take nizoral pills behavioral side effects of allegra in children isoniazid max dose buy isotretin mexican pharmacies safety of generic drugs from india fda acivir pills buy usa metformin pills identification buy valtrex quick national socialist movement wiki cost of serevent diskus buy esperal without a subscription cialis coupon free trial celexa now co uk can you buy inhalers over the counter in ireland wellbutrin withdrawal symptoms ivenox tablets online american salvent procardia canada drug store estradiol valerate mg no prescription renagel 800 mg tab order orlistar overnight myambutol shelf life where do i moduretic in mexico ok take viagra cialis same time liquid metronidazol review elocon without prescription medication order propecia in norway oristal online from canada promethazine express canada will nexium generic available venlor side effects uk what is pulmicort respules for arimidex usage in men promethazine for men sale in uk zofran birth control online canada levitra cialis and viagra comparison buy canada no prescription for chloramphenicol generic lexapro price walmart 1 order aciclovir tablets online hsv valtrex price get otomax las vegas irregular periods after stopping depo provera elimite 10 mg cost where could i buy aldactone without prescription bupropion xl side effects reviews plavix 75mg cost metformin and cold medicine retin a gel 0,1 pills online in the australia drugs similar to aripiprazola zitromax medicine online cheap shatavari no prescription buy aricept online no prescription uk lisinopril 2.5 mg tablets side effects buy fosamax plus when is sustiva going generic what does antivert look like how to buy clomid online uk prozac without a prescription from mexico generic desyrel india buy tizanidina online amazon american ginseng root sale viagra plus prices bisoprololi fumaras from australia retin a 0 05 price india generic shallaki buy canada nizoral uk sale online doctor prescription adderall natural viagra uk do i need a prescription for suprax generic himplasia cost sildenafil citrate tablets dose order avapro online in usa order avalide 120 mg cost of levothyroxin without insurance generic aristocort canada cost of haldol what are amitriptyline 10mg tablets used for buy roaccutan online thru paypals what does protonix pill look like cipro hc prices cheap generic paxil do i need a prescription for ponstel brand name lopid online omnicef generic cheap costs order antabuse online how much is rogaine 5 tablets best online pharmacy generic advair diskus lady era no prescription canada valaciclovir with no subscription how to take imodium instants depakine chrono tablets online albendazole dosage for dogs avodart birth control online uk mexican pharmacy no prescription toradol diflucan generic brand buy generic strattera alfa flucon pills online in the mexico demadex uses medication doxazosin canada head office hyzaar online with out prescription order brand levitra no rx canadian pharmacy safe buy baclofen online spot fake viagra india pharmacies online that sell actos buy apo furosemida with paypal where to buy cheap generic antara meclizine get tretinoin 0 025 las vegas vardenafilum canadian online purchase flunil in usa salbumol online mexico order aviane 28 rx unisom birth control online mexico viramune drug schedule unisom side effects during pregnancy dilantin medication administration accutane 5 mg kaufen toradol buy online ireland generic fucidin safe buy pyridium pills in the us buy unisom 2 over counter prednisone oracea tablets uses prednisolone online from canada kamagra now contact us drug avalide online canada where can i buy doksazosin lek bupron sr canadian source purchase diflucan on line in india viagra weak heart 100mg wellbutrin twice daily best online pharmacy generic minomycin what does imitrex make you feel like how to use ginseng for hair tretinoin 0 05 uk boots buy zenegra online usa average cost of prescription drugs in canada order pamelor tablets is generic oratane effective prevacid otc sales depo medrol 40 mg price acai berry detox discount coupon prednisolone acetate usage buy nizagara online usa buy diclofenac in singapore generic minocin furosemide from usa pharmacy silagra mg uk otc pill identifier with pictures indocin cheapest rate buy movalis online amazon no prescription phenergan sale caverta online coupon code buy key pred in india online buy rumalaya online overnight cleocin capsules side effects azitromicina over the counter feldene 40 mg phone in order for ayurslim lady era with american express where to buy brand levitra with echeck list of tesco stores selling pravachol farmacia online levitra buy accutane online no script viagra rezeptfrei billig kaufen benemid australia canadian pharmacy online tretinoin 0,05 all types erythromycin pills buy prednisone 20 order generic lamictal how much levitra to use cheap calan forcat holidays flights buy tamsulozin tablets usa best site to buy effexor xr orlistat pill canadian getting asacol in australia best site to buy suprax lipitor coupons 120 lipitor rebate best place to buy zedd in canada triamterene cheap uk esperal over the counter canada mycelex g prescription coupon suprax mg no prescription olmesartan max dose generic mevacor canada probalan for men sale in uk benadryl coupons 2011 carbozyne legal us can you buy zovirax mg order flagyl online without rx buy citalopram usa generic prevacid otc can you get mestinon over the counter order generic viagra no prescription cheap zestoretic 40 mg xanax effects on liver pill rx health order stieva a products super viagra soft tabs tetracycline mexico no prescription buy plendil fast shipping cordarone with paypal payment buy retin a low cheap price buy nexium pills is it safe to order trazadone online online no prescription uk for voltaren hytrin purchase diovan cost per month what is periactin used for how much is yaz tablets order motilium pills buy revatio mg online altace without script canadian acheter pas cher zantac ordering colchicine here in canada discount ventolin of canada what is procardia januvia noprescrition needed usa online pharmacy medazole to purchase without a prescription mirapex tablets price ciplox 100mg buy lasix uk boots comprar viagra generica online purchase tretinoin 0,05 online fincar drugs for sale tamsulozin uk pharmacy the chepest imitrex purchasing accuran online uk what are the side effects of naproxen florinef noprescrition needed canada online pharmacy elocon 50mg tablets zyloprim drugs for sale sominex mist canada buy protonix online from mexico comprar cialis professional original en madrid what is the medication zocor used for i pill zentel website purchase isoptin in us deltasone on line purchase aciphex generic india ordering zebeta generic actonel for sale on line aviane 28 cheap mexico pharmacy cephalexin 250mg 5ml susp 100ml breast cancer medicines tamoxifen can i get strattera generic tadapox paypal normal strattera dosage motrin 800 mg side effects order aleve uk pharmacy himalaya evecare capsules buy trial erection packs 3 inhaler canada prof cilas wilders pharmacy buy drugs risperdal where to buy alli cheap generic generic pills for emoquette brand cialis online store deltasone ordering online pharmacy buy toradol low cheap price billig frusemide online kaufen buying topamax using paypal what does phenergan doo brand cialis canada overnight delivery ordering maxalt mlt canadian pharmacy online lasilix fucidin buy online norvasc to buy in the usa without a prescription solu medrol dosage ms prinivil online mexico ampicillin buy no prescription cheap canadian crestor no prescription how to use trazodone recreationally canadian pharmacy proventil buy cheap pravachol cheap etodolac free delivery fluoxetine canada pharmacy no prescription can you only get anastrozolo on prescription cost of strattera vs adderall buy hoodia from india purchase prinivil in usa can you order vasotec where to buy cheap generic salbutamol cefixime online in us buy augmentin pills online furosemide 10 mg iv comprar trandate original zestoretic shelf life olanzapine doctors online pharmacy buy drugs pariet recommended aspirin dosage for heart attack celexa reviews anxiety buy levothroid uk nitrofurantoin phone orders entocort from europe 25 mg viagra online fast tretinoin 0,05 deleviery toradol buy without canadian pharmacy prescription buy nolvadex online carbozyne fast mexico generic cardizem 360 mg keftab brands india florida medicaid zofran ditropan medicine online flomax medication alternatives cozaar refills can i order capoten online femara for sale australia buy yaz tablets diltiazem medicinenet prednisolone canada sale cialis soft tablets 150 mg cardura generico italiano compare prices wellbutrin danazol mg canada generic augmentin walmart where can i buy cardura online without a prescription what is the drug xeloda decadron for purchase without a prescription acquisto prevacid sicuro online viagra sale point in pakistan sominex uk next day delivery is kamagra legal in usa lady era next day delivery estro brands india all types torsemide pills regenon retard prospect generic pills for azulfidine canada buy motilium without prescription urispas online uk liv 52 mail order pravachol limited india allopurinol 100 mg tab nor permethrinum maximum dosage diabecon 3days delivery ventolin hfa coupon printable where to buy tegretol online without rx diovan generico italiano buy haldol tablets online where to get disulfiramo pct probalan precio mexico phone in order for levitra super active will there generic detrol purchase trial erection packs 1 in usa buy meclizine in usa where can i order aciphex buy accuran without prescription glycomet tablet sale buy fluconazol in singapore canada and flunil ordering cabgolin usa the canadian rx drugs review levlen white pills protection ampicillin 1000x triamterene tablets uk propecia stores uk atorlip 10 online australia zyloprim pill shortage where to buy grifulvin v with echeck dramamine lawsuit canada over the counter medicine that acts as advair diskus glucotrol mexico no prescription antivert buy australia digoxin tablets price buy prograf 200 how to take etodolac mg canadian glucotrol xl online generic german remedies testoviron depot generic propecia ireland buy emoquette tablets australia augmentin australia fluoxetine 100mg vasotec prices cvs canadian pharmacy online pilex torsemide 40 mg no prescription testosterone cream levothyroid suppositories buy best viagra dosage 25mg amitriptyline 10 mg without prescription order tofranil on line uk ou acheter du lioresal mail order generic disulfiramum retino a cream 0,025 birth control online india van you order rhinocort canadian pharmacy tenormin refill pack what is claravis prescribed for isoptin side effects depression best online pharmacy generic aviane 28 bentyl birth control online mexico keppra online no prescription is viagra over the counter in philippines myambutol shortage buy cheap zithromax imitrex user reviews what is flonase nasal spray atacand patent expiry date buy generic lamisil online with prescription order glucotrol from canada without prescription inderal for men sale in uk tamsulozin drug class sarafem online order what is suhagra for sertraline 50 mg nhs alesse no prescription approved online pharmacy anxiety medication side effects men how long does it take for prescription prilosec to work best place buy brand cialis pct costco pharmacy aygestin price colchicina prices cvs viagra ships from india comprar amoxiline portugal cafergot online lopressor no prescription viagra new york city what is the generic name for sinemet where to buy provera online usa aceon online legally buying probalan from canada no prescription what does generic paxil cr look like artane cheap zovirax mg canadian rx levlen ed manufacturer viagra thailand airport buy amoxil no prescription fast delivery serpina tablets uk seasonique mg no prescription ampicilina daily use reviews strattera perth australia order zyprexa online canada synthroid dose too low symptoms buy fluoxetine online amazon detrol mexico pharmacy lexapro order in the us elimite online from usa billig finax online kaufen nolvadex us companies only back pain during early pregnancy medicine buy coversyl canada acquistare cipro in italia buy diflucan usa difference between motrin and motrin ib tizanidina without a prescription from us eurax generic canada acticin legal in england where do i oratane in uk buy eldepryl mg online cyklokapron tabs can i get high on amitriptyline anxiety medication bupropion rogaine 5 no prescription canada nitroglycerin ointment shelf life levlite generic name original erexin v online cialis jelly spain over counter sarafem without a prescription from uk dulcolax usa is it legal to buy antibiotics online without astelin overnight delivery paxil fast mexico buy zyprexa with a mastercard best place to buy rocaltrol generic adalat safe buy nexium boots lowest price arava tizanidina australia pharmacy online phenergan donde comprar motrin stediril discount voucher what is antabuse prescribed for betoptic prescription only cheapest bupron tablets uk buy bentyl pills in the australia purchase esperal on line in the uk canadian pharmacy online metronidazol brand name triamterene online dapoxetine with paypal payment is kamagra legal in ireland malegra dxt delivery depakine chrono canada drug store where to get kamagra oral jelly order xeloda cheap anacin online orders brand viagra prices generic azurette usa pharmacy buy prozac uk online generic adalat oros online evista online pharmacy shipped to canada where can i buy zyban tablets generic trial erection packs 3 uk paypal clomid ships from india riperdal buy india erection packs 1 online coupon code can you get your period on prometrium cost of raciper without insurance rogaine 5 lowest price celexa 10mg tablets comprar detrol portugal is there a difference between motrin and generic ibuprofen depakine chrono online pharmacy uk estrofem reviews mirtazapine and alcohol erowid buy lotrel in ireland buy generic aygestin online no prescription eritromicina estearato 500 mg indicaciones robaxin 750 no prescription amoxiline online in usa wellbutrin sr birth control online uk azurette lawsuit canada otc codeine cough syrup uk donde comprar corega ultra mexico pharmacies online that sell finpecia motilium mist canada buy klipal codeine online with no prescription generic maxaman safe us pharmacies online that sell mobic reglan medication side effects compazine over the counter best online pharmacy without rx western drug estro finasteride 5 mg costco buy ortho tri cyclen tablets usa where to buy risperdal online canada medazole buy australia what acid is produced by the stomach parietal cells permethrinum suppositories buy bactrim no prescription overnight delivery compare allegra d prices what is reminyl made of can you buy clonidine online catapres elocon mometasone furoate cream buy urispas without a script acticin without prescrip order xenical rx purchase adalat 30 mg pharmacy cheapest place to buy atacand reputable websites selling viagra norvasc sale half price sarafem is there a shortage of doxazosin buy altace pills in the canada phenergan boots chemist order olanzapine online uk side effects of cytoxan in dogs lamisilate non perscription countries buy suprax singapore cheap generic viagra australia how much will ginette 35 cost nolvadex buy from england where can i buy tenormin mg best place to buy clozaril in mexico zestoretic without prescription medication buy generic coumadin online triamterene birth control online india buy lasilix online from usa stieva a over counter uk can you order prandin diovan medication overnight delivery natural viagra for men video suprax dosage and administration how to import cleocin online pharmacy buy zanaflex best online pharmacy generic fosamax fluoxetina overnight pharmacy maxalt suppositories buy where do i buy eurax quickest vpxl where to buy brand amoxil online usa tamoxifen free shipping buy metformin online safely yagara without insurance order levothyroid uk pharmacy original brand levitra online order amitriptyline online in usa toprol xl 3days delivery atorvastatin spc emc no script orlistat mg how to purchase grifulvin v online safe place order propranolol l tryptophan pills sweat very cheap tinidazolum how to get cipralex in australia order dapoxetine rx over the counter buffered aspirin for dogs buy amantadine fast shipping how long does norvasc take to start working diflucan pills online in the india no script astelin mg buy brand desyrel canada drugs cordarone with prescription tenormin 5mg tablets where can i buy cytoxan clincin without a prescription from australia mentax thailand where to buy aleve p m alavert legal in england riperdal uk companies only express chemist uk online pharmacy buy clomiphene no prescription fine viagra videos rumalaya gel tablets price long time side effects disulphiram generic pills for topamax warafin buy online mexico sertralina lowest price online no prescription desyrel sale get furosemide toronto overseas pharmacy no prescription rumalaya forte singulair generic version nitrofurantoin 50mg tablets side effects flovent diskus 100 mcg albuterol from canada without a prescription comprar alfa flucon original valtrex medicine cold sores what is ditropan prescribed for best price for atacand buy estradiol valerate online from canada voveran sr mg no prescription premarin noprescrition needed uk online pharmacy mexican pharmacy no prescription nitrofurantoin safe synthroid no precription cheap antivert sale uk canada buy benicar without prescription where to purchase ephedraxin why is there a shortage of flovent disulfiramum uk no prescription ordering raciper usa propranolol over the counter drugs where do i buy atarax where can i buy viagra soft tablets doxycycline over the counter australia prescription mobic information interactions buy motrin online canada no prescription buy cabgolin greece where can i buy dapoxetine mg can you buy atorlip 20 over the counter in germany canada elimite tablets online peut on acheter du viagra en ligne order advair from mexico without prescription best cialis price online generic pills for lansoprazol viagra super active 20mg tab tadapox pills online in the india can order periactin online lynoral for sale discount viagra plus from usa accutane pills buy online adderall buy billig lincocin online kaufen pyridium 200 buy endep canada what does celebrex do to the heart why has atarax been discontinued i want to pay some ortho tri cyclen nexium 40mg price bisoprololi fumaras canadian online overnight pharmacy lamisil 250 mg 14 tablets vasodilan price india is seroquel generic available oestrogel uk online what is ampicilina pills used for cost of zertalin without insurance relafen usa pharmacy difference between propecia and generic fincar now yagara drugstore com pricing how to get a prescription for propranolol vytorin for dogs buy buy aceon online mexico no prescription buy percocet online canada cheap raciper pyridium medication discontinued buy strattera new zealand online eurax hc cream face xerograx sirve para adelgazar altace drug in fr pharmacy generic neurontin manufacturers buy elavil 40 nolvadex half life 14 days where to buy viagra online usa buy generic cilest online with prescription buy alli at asda chemists what is voveran injection doxycycline shortage cause reviews on aciclovir buy cheap estrace menosan perth australia buy allegra with online fexofenadine can order kamagra canada non prescription propranolol pharmacy tricor generic side effects what is mobic 15 mg for buy haldol hong kong drugs discount low does alli work metocarbamol cheapest rate can we trust hydrochlorothiazide online order feldene without rx best site to buy kamagra purchase quetiapinum in us buy nitrofurantoin tablets propecia results frontal antibiotic treatment for e.coli uti order ephedraxin from canada without prescription raloxifeno prices viagra online pharmacy germany noroxin india companies only azithromycin buy online normal clomid challenge test results where do i oxybutyninum in australia avapro on line in the usa antabuse for sale online pramipexole cost uk is it safe to order clozaril donde puedo comprar pastillas xenical difference between 10mg and 20 mg cialis metrogel over the counter drugs ordering cialis soft prescription overnight generic cialis super active usa where to buy cardizem ointment sepibest birth control online canada increasing sperm count and motility online pharmacy uk indinavir can l tryptophan cause weight gain what is s and m to buy prograf in uk what does prometrium do in pregnancy buy generic ampicilina online with prescription do you need rx cialis sublingual cheap thyroxine no prescription online pharmacy from india what types of thyrox are there cephalexin pas cher order vasotec 20 mg purinethol usa cvs prices order micardis on line india purchase extendaquin on line in canada oxybutyninum pills medicine advair diskus 250 50 parlodel pharmacy prices list kamagra chewable prescription only clonidine sale vente de wellbutrin sr au quebec legal buy salbumol online canada zyprexa tablet sale the drugstore game cvs where can i get risperdal carvedilolo online mexico cheap voltaren buy elimite cheap cafergot suppositories dose generic differin usa pharmacy purchase flagyl buying clomifene from canada no prescription buy augmentin generic online coreg india purchase vardenafilum on line in usa tetracycline uk online purchase generic myambutol how much does a prescription of zofran cost how to purchase arimidex what is mobic 15mg tablets meloxicam generic cialis next day delivery uk comprar brand viagra original benzac ac 2.5 reviews meclizine 25 mg tablet chew buy confido capsules trimox buy online mexico demadex delivery london purchase beconase aq in canada where do i pyridium in usa generic propecia tablets free or low cost confido where do i combivent in uk chloroquine no prescription himcolin sold over counter mirapex pills online in the canada zentel pharmacy mail order cheap us buy aceon generic novo digoxin tablets what does alphagan do list of opiates from weakest to strongest vasotec india sale nexium otc safe buy medrol dosepak online danazol from india crestor usa sale amaryl online meds proscar women buy liv 52 from australia bupron drugstore.com zestril buy without buy doksazosin lek online reviews hytrin 100mg buy health net viagra minocin to buy in australia accutane ulcerative colitis lawsuit settlements stromectol 3 mg tabs diamox prices uk pharmacies online that sell meloxicam enolat terramycin salep mata tretinoin non perscription countries lynoral tablets from buy where to buy wigraine mg glucovance mg buy why has diflucan been discontinued furosemide thailand over the counter generic avapro yasmin india maxaman online forum brand procardia for sale actoplus met generics pharmacy benadryl tablets ingredients western drug nimotop relafen buy online mexico what color tube is used for digoxin level naltrexone use in ms imiquimod uk thyrohormone next day delivery levaquin antibiotic coupons safe buy himcolin online where to buy frumil with echeck silagra uk no prescription zyprexa medication information where can i purchase pulmicort suprax side effects adults purchase generic aciphex side effects of diclofenac suppositories dutasterid no prescription fedex ups albuterol generic name buy finpecia paypal accepted the online drugstore rogaine 2 buy actos pioglitazone medication yasmin with american express safe rythmol sr no precription discount indinavir buy tizanidinum tablets us clomiphene citrate 50mg tablets colchicina without a script ordering chloramphenicol is generic lamictal effective lotrisone cream 45 mg 24h pharmacy liverpool www online pharmacy com buy coumadin pills order fluconazol pills ciprofloksacin online canadian buy effexor xr online with no prescription safe ondansetrona no prescription cytotec para abortar efectos cost of mail arava viagra professional sale 100mg cheap ponstel for menstrual cramps reviews lansoprazol discount no prescription buy cefixime antibiotic uk purchase zithromax in usa actos non perscription countries cheap genuine lamisil online prilosec to buy buying chloromycetin express coversyl generic reviews levothroid how to buy clozaril in london buy hytrin from canada best site to buy grifulvin v buy zyprexa tablets us bystolic bp medicine fluoxetine 20mg capsules weight loss floxin cheap price prednisolone sold over counter etabus for men in usa motrin over the counter australia rogaine 5 online from india leukeran usa sale canada levlen tablets online lopid without prescription canada saw palmetto generic indian generics online salbutamol online forum cheap order deltasone can you take celexa daily natural viagra over the counter buy zertalin tablets australia revatio for sale uk glucotrol xl prescribing information stediril for dogs buy generic actos drugs diabetes viagra jelly no script name brand lopressor online prednisolone eye drops coupons finax prix en pharmacie en france is there a generic form of premarin buy seroflo online usa aygestin over the counter drugs printable coupon for proventil inhaler online clozaril with no prescription buying c ratioph from canada no prescription best price for aceon can you only get estrace on prescription ponstel with no rx azithromycin online fast shipping cymbalta cheap us pharmacy current price zanaflex grifulvin v in usa buy zestril online from canada uk buy suprax without prescription do you need rx acticin discount trileptal otc didronel no prescription reviews lantus canadian online is xyzal better than allegra 4 general types of drugs buy kytril without a script cheap diovan 40mg brand levitra on line in the usa canadian pharmacy triamterene brand levitra reviews for men generic dramamine overnite shipping buy triamterenum online in the united states without a prescription why isnt albuterol over the counter safe dipyridamole no precription anacin online legally what is vardenafilum made of order parlodel cheap safe to buy generic flonase from canada glyset buy from england lipitor drug oversea buy frusemide tablets mexico zenegra side effects disulfiramo mg order venlafaxina uk companies only femara medicine breast cancer buy minomycin online from usa dipyridamole uk companies only tadacip generic canada pilex online without rx buy cialis sublingual online uk no prescription bactroban ointment dosage where to buy retin a cream in uk can your buy cialis super active in ireland prescription prescription solutions prior authorization form pdf pfizer coupons for lyrica current price zyban buy zedd new zealand online canadian pharmacy online serophene order lasix no prescription buy floxin singapore to buy amitriptyline in uk cheap demadex mg calan online wellbutrin sr for sale philippines generic drug prices canada vs us cheap zyprexa usaa american cytoxan actonel combi tablets bupropion hydrochloride side effects can you buy zovirax mg ointment seasonique non perscription countries buying claravis in manchester how to by motilium meloxicam enolat online pharmacies with out prescription snorting zoloft forums levothyroid generic canada buy bupropion online without a prescription silagra pharmacies how to order advair online beconase aq in the uk tizanidinum uk buy brafix trusted online drug stores in canada fluss 40 birth control online canada to buy amlodipinbesilat movalis results forum atacand canada companies only buy generic cleocin gel online generic from malegra fxt free printable viagra coupons dulcolax tablets price buy cialis professional capsules coversyl price india prednisona uk next day delivery world select pharmacy coupon code can buy antivert over counter purchase etodolac 300 mg stromectol echeck atorlip 10 noprescrition needed canada online pharmacy to buy himplasia el viagra es de venta libre en farmacias buy promethazine hydrochloride augmentin es generic name wellbutrin sr no prescription needed prevacid pas cher italie number of london drug stores in canada buy cefadroxil online without a prescription mail order pariet online diclofenac gel from uk amitriptyline migraine prophylaxis pulmicort inhaler discontinued lasix doctors online sustiva tablets from buy bupropion smoking cessation dosage canada pharmacy drugs cialis comprar andorra american olistat buy diamox nepal where to buy zentel in canada safely what is amantadina probalan generic india is mircette available on line in canada gabapentin api buyers can you buy amoxicilina in ireland what is keppra 500 mg for frumil without precio remeron mexico cipla ltd vikhroli contact number western drug minipress lowest priced kamagra oral jelly cheap bactroban mg eurax drugstore com pricing anti depression medication citalopram side effects asacol hd delivery system order hoodia on line usa generic lexapro wiki where is the love lyrics meaning can you order mifepristone online cipla medpro where do i carafate in uk rosuvastatin over the couter order viagra sublingual on line india pulmicort where to buy in canada cloridrato de sertralina serve para emagrecer generic kamagra oral jelly overnite shipping best place to buy noroxin in india luvox uk pharmacy levothroid online in us brand viagra in italia low cost overnight orlistat cialis jelly prices usa can you order benzac how to take glycomet mg lipitor from canada with no prescription floxin maximum dosage stieva a over the counter australia atomoxetin where can i buy what to do if missed dose of celexa buy metocarbamol online canada minipress over counter trusted online pharmacy cialis where can i buy procardia buy cephalexin 100 buy trental online amazon fish antibiotics doxycycline can you get free sample viagra walgreens canada rd tn exelon on line in the uk generic adalat medicine 10mg nitrostat without a prescription allegra without bupropion with paypal payment can you get lady era fluticanose mg mexico renagel without a perscription zestril delivered to your home synthroid for purchase without a prescription purchase l thyroxine in australia hytrin mg price order caffeine ergotamine online no prescription with a echeck where to buy cilest alphagan canada sale is there a shortage of microzide asacol without prescription what is januvia metformin side effects co uk naprosyn 20 mg brand levitra to buy in the uk without a prescription plavix mg no prescription online pharmacy ampicilina best tinidazolum prices what does depakote er look like use neurontin coupon online cytotec 200mg side effects buy anafranil clomipramine hydrochloride comprar differin crema order crestor overnight vantin prescriptions when will levitra be available in generic form can you purchase viagra over the counter buy generic ventolin online biaxin pills online in the uk synthroid dosage in canada requip generic available cost of mometasona without insurance indian pharmacy citalopram salbumol online pay paypal can you get zerit i pill tadapox website generic uk paypal tamsulozin femara to buy in the usa without a prescription can i get high off celexa order parlodel online no prescription with a visa colchicine sublingual dosage aricept to buy in australia will relafen get you high generic actonel usa pharmacy acticin order in the us glyset online usa no prescription prozac generic canada strattera lawsuit canada where to buy glucotrol drugs online order revia 50 mg discount liposafe of canada citalopram cheap online como comprar augmentin stopping finasteride hair loss azitromicina delivery warfarin no prescription generic voltaren canada isoniazid tablets buy actonel with e check obelit cheap australia pharmacy buy ondansetrona online from usa pravachol woldwide shipping effexor xr drug in canada pharmacy albendazole comparison how to buy yaz buy lamisil online india generic evecare overnite shipping carafate online bestellen tinidazole medicine children uk buy trandate without prescription overnight pharmacy cheap bentyl disulphiram no prescription needed how to get combivent drug india brand advair diskus price blopress 16 mg costo valtrex 500 mg generico buy suprax online no prescription does medicaid cover viagra purchase generic amoxicilina discount toprol from usa cialis professional over the counter india nizoral anti dandruff shampoo 100ml phenamax to buy in the canada without a prescription epivir hbv no prescription needed dogs how to get propecia prescription order renagel online price increase provera where can i get abilify from aprovel uk companies only evecare sale retin a without prescription pills is there a generic for prilosec otc norvasc online bestellen valtrex discount card fluoxetina daily use reviews mail order pharmacy jobs in new mexico atorlip 10 for sale australia paroxetine uk buy buy voveran 100mg online viagra japanese russian pharmacy online usa finpecia generic propecia 1 mg 10 tablets a good web page to buy amlodipinbesilat with no script depakote usa cvs prices buy pariet discount approved thyroxin online forum donde comprar prazosin retino a cream 0 025 dosage instructions avamigran dosis cialis 20mg cheap buy eurax online with mastercard safe to buy generic levothyroxin from canada how to order sustiva lipitor canada companies only benzac 10 mg genesis today acai berry 100 fruit juice what is trileptal used for side effects of emsam patch buy lady era online overnight delivery cystone shelf life viagra after eating lipitor drug discount card extendaquin fda approved to buy without prescription where can i get oratane pills alti doxycycline no prescription needed canadian online pharmacy canadian pharmacy online periactin seasonique without subscription canadian pharmacy buy erection packs 2 can you buy evista over the counter in germany levothyroid pills online in the canada what is triamterene for cheap effexor xr 150 mg meloxicam 7.5mg tablets for dogs maxaman mg tablet is keftab legal in uk to buy liv lopressor cheap mexico pharmacy apo clopidogrel prix en pharmacie en france moduretic tablets on line to buy yasmin generico online free or low cost nizagara buy metronidazole cream online uk pariet low cost will lasix help drug test buy cafergot online no prescription canada buy tretinoin 0 05 in india online pilex 100mg buy order lisinopril from usa without prescription priligy without a perscription norvasc discount voucher can you take bupropionum daily acquistare revia in italia cialis super active for sale online dilantin loading dose calc wigraine without insurance free coupon for tricor cheap proventil inhaler is inhouse pharmacy uk legit artane online pharmacies with out prescription pharmacy express glasgow ky pfizer azithromycin alcohol buy aciphex 10 canadian pharmacy side effects of losartan potassium and hydrochlorothiazide tablets what is amaryllis shinedown allegra salem nh simvastatina birth control online australia is viagra safe for young men yahoo answers femara women buy where can i buy voltaren cream generic fucidin cream buy viagra 50mg online oracea brands india clincin from canada lowest priced reglan what is motilium mail order generic meloxicam enolat atacand 16 mg buy online celadrin drugstore com pricing buy zovirax bulk phentermine diet pills side effects keppra cost month motilium 10 mg tab knee arthritis treatment options purchase lukol cabgolin pills online in the india como comprar vytorin luvox usa cvs prices buy fosamax paypal generic viagra 130 mg arava with no subscription generic amitriptyline side effects aprovel mg canadian rx buy nizagara uk lotrisone cream order levothyroid rx calcium carbonate perth australia what is cialis professional pills used for cheap furosemide india tretinoin 0,05 from australia how to take ciprofloxacin 250mg sildenafila legal us cuanto vale el viagra en el salvador what is innopran xl mg used to treat calcium carbonate chewable tablets side effects innopran xl on line in the india amount of drugs from mexico to us trial erection packs 3 dosage too high ephedraxin online canada rumalaya forte now can order actos online where to purchase celadrin cheap gasex pills echeck orders how many mg of skelaxin to get high ophthacare online in us buy generic plendil online buy ondansetrona online from uk cheap astelin 40 mg buying otomax how do ibuy aciclovir brand viagra costco zoloft and pregnancy 2011 female viagra effects had reliable distributor for viagra raciper cheap uk diabecon pills order generic doxazosin speman mg canadian rx buy anastrozolo online uk no prescription janumet mexico pharmacy generic zestril switzerland albuterol inhaler prescription online percocet drugstore.com buy depakote online from usa prinivil mexico pharmacy glycomet pill canadian erection pills sold in stores buy zetia online australia no prescription pharmacy has best price pamelor buy trileptal pills in the india plavix cause weight gain buy over the counter baclofen online buy elocon tablets india can i get live wallpapers on my iphone 4 cheap dutas rumalaya forte 100 review microzide usa pharmacy medication from mexico brafix best site to buy salvent what drug classification is vasotec etodolac order online where do i doksazosin lek in canada tindamax where to get liquid minipress review purchase trileptal online what is proventil mdi where cani get clomid can you get pregnant while taking methotrexate pyridium availability in canada ginseng seeds for sale australia 1 andro rx illegal when is the best time of day to take armour thyroid medication where to buy thyrohormone without a prescription what does tetracycline treat in animals clarina cost comparison to buy duetact in uk where to buy cheap generic naprosyn himcolin medicine billig lotrel online kaufen what does bactrim treat cialis professional new zealand evista brand positioning seroquel australia indian pharmacy trazodone norvasc suppositories buy buy bupron tablets buying glucovance in manchester seroquel shipping overseas us online pharmacy no prescription zestril furosemide price india discount decadron otc zithromax price at walgreens purchase deltasone on line in the uk roaccutane generic mexico viagra soft lawsuit exelon generic name luvox with no rx arimidex costco pharmacy buying minocin using paypal alliston walmart walk in clinic phone number is nexium an over the counter drug how long do levitra side effects last health canada lynoral viagra jelly pills online in the mexico pilex on line no script cystone over the counter silagra over the counter canada aloprim without a prescription from mexico low cost ginseng glucophage to buy in australia tofranil online canadian sominex direct pharmacy fasigyn drug schedule movalis in croatia can i get cephalexin buy endep pills online ortho tri cyclen side effects mood swings buy sepibest online no prescription can you take aripiprazola daily avapro drug cost grifulvin v for sale uk non persciption ciplox buy amaryl online uk no prescription fosamax limited india rumalaya forte tablets on line to buy ordering lamictal here in canada what does synthroid do to your thyroid flagyl er generic wikipedia drugs pharmacy buy drugs medrol elocon ointment on face levothyroid prices at costco para que se usa premarin crema sominex coupons safe buy raciper online can i get aspirin over the counter tinidazole dosage giardia novartis voltaren rapid 50 diovan 40 mg cost avalide without subscription grifulvin v for purchase without a prescription purim no prescription compare prices medicament zentel pret herbal cialis guanfacine vs clonidine adhd atacand order permethrin cream over the counter walmart fosamax lawsuit 2012 what is the correct dosage of cephalexin comprar levoxyl original best price for zyrtec d generic medrol dosepak in usa mail order generic haldol brand cialis no rx on line valid can i buy amlodipinbesilat in canada professional viagra free samples online pill store vpxl online bestellen purchasing trileptal online purchase sildenafila on line in the uk order fincar overnight pharmacy technician online degree with financial aid can i order nordette online buy bisoprololi fumaras online us no prescription azax 500 dosage european drugstore forum overnight erection packs 2 acidity cialis ordering bupropion uk micardis dose buying acai berry in stores fertomid for daily use canada buy fluoxetine pills in the canada diflucan online store cheap estrace online bestellen nordette to buy in england cost of bupron without insurance cefixime and ornidazole tablets uses probalan online in uk buy actonel online without a prescription percocet addiction hotline buy reglan online no prescription uk coumadin mail order india what does viagra soft methotrexate recall lawsuit msc marc mentat download good drugstore makeup highlighter buy voveran sr online cheap glucovance shortage paxil generic manufacturers no prescription claritin ortho tri cyclen missed two pills tadalafil calox brand name elocom online buy zedd boots pharmacy haldol buy without endep for purchase birth control pills shuddha guggulu lotensin to buy in the canada without a prescription diflucan 150 mg price purchase fluoxetine on line in the uk requip pct buy estrofem online in usa from celexa to lexapro alesse brand order acai pills weight loss purchase haridra prednisone dosage for adults allergic reaction himalaya cystone tablets 100 nootropil from usa pharmacy buy minocin online from canada cheap phenamax sale uk generic rythmol sr in usa where mevacor medrol pill shortage crestor medication class shatavari churna price india trial erection packs 1 trusted online drug stores in canada plaquenil how long to take effect toprol xl in italia aceon coupons januvia daily use reviews buy keppra online from uk purchase serophene on line in mexico comprar neurontin original mentax shortage 2012 etodolac in the uk where can i buy benadryl in the uk coversyl plus dosage canada order bupropion without rx prednisolone acetate over counter how much is 20 mg cialis levitra tablets buy to buy lariam in uk abilify rx assistance diamox where to buy in canada what is furosemide medication buy hydrodiuril pills online safe to buy generic aciphex from canada combivent online in us buy keflex canada prazosin to buy in england buy prograf cheap risperdal 50mg tablets rocaltrol brand positioning buy minipress online from usa cheap endep no prescription liv overseas where can i buy muscle relaxants purchase novo digoxin on line in the uk cialis equivalent for women best site get bupropionum alli weight loss 120 mg cymbalta dosage too high cheap albendazole buy without generic buy haldol pills in the mexico buy aloprim inhaler canada viagra perdorimi silagra without prescription medication purchase adalat 300 mg better than mestinon liquid serpina review buy isotretinoin online no prescription overseas pharmacy no prescription tadalis sx buy roaccutan pills in the canada best price fucidin discount oristal mg lioresal reviews and dosage emsam birth control online uk biaxin online in usa prograf rx ultra low dose pilex buy brand cialis paypal accepted baclofen side effects 10mg azithromycin 250mg dose where can i buy inderal tablets micronase where can i buy free viagra uk canadian pharmacy buy cabaser pills online low cost antabuse nizagara 50mg tablets citalopram 10mg tablets uses antara drug class feldene buy online australia what is the side effects of yasmin birth control doxi 1 online in uk trusted tablets coupon discount tizanidinum india pharmacy how to buy celebrex online can you order olistat amlodipine besylate price target buy doxycycline cheap mevacor buy online mexico celexa online usa no prescription purchase generic retino a cream 0,05 where do i voltaren in uk tricor buy usa best pharmacy to order zyban nifedipine pregnancy contractions advair diskus generic substitute viagra effects on heart rate buy erexin v with a mastercard purchase levitra professional cheap genuine levothyroid online purchase depakote in uk cheap cialis uk no prescription buy estrace canada best site get retino a cream 0,025 watson bupropion xl reviews nicotinell en mexico what is flagyl 400mg mail order super vaigra thyrox without a prescription from mexico zanaflex india companies only cialis super active over the counter usa tinidazolum birth control online australia lamictal with no subscription benicar now co uk generic albendazole for sale on line skelaxin order in the us amantadine free shipping generic brahmi overnite shipping medicine lotrisone cream buy cheap nolvadex pct levitra coupon youtube tegretol fast usa is metformin over the counter viagra stores in uk silagra medication on line liv 52 canada no prescription buy duprost online no prescription us no rx reglan online donde puedo comprar isoptin pariet cheapest rate elavil medication interactions what is fenofibrate used for average cost of clomid treatment purchase asacol pills low cost pharmacy online best place to buy plavix buy alesse birth control non prescription doxi 1 pharmacy bupropionum noprescrition needed uk online pharmacy sumycin online lozol fda approved to buy without prescription buy generic brand levitra online with prescription cheapest asacol cheap canadian levitra plus no prescription clomid sale cheap medications similar to paxil where to amaryl prescription drug ortho cyclen uk pharmacy buy aristocort tablets mexico can you get dapoxetine over the counter viagra prescriptions australia antabuse without a prescription from canada where to buy fasigyne online micronase with no prescription can we trust speman online buy zyprexa online no prescription usa cheap erexin v usa drug market order rosuvastatin canada medicene without prescription salbutamol cheap us pharmacy sandtonplaymates brand name cialis for sale ciproxin 500 mg tablet elimite next day anafranil 10mg uses
Skip to content
Powikszanie czcionki Domylny rozmiar czcionki Pomiejszanie czcionki
Start arrow Aberracje Chromosomowe arrow Zespół Turnera

Menu główne

Genetyka

Różne

Zespół Turnera Utwórz PDF Drukuj Wyślij znajomemu
Zespół Turnera (ang. Turner's syndrome) – genetycznie uwarunkowany zespół objawów spowodowanych całkowitym lub częściowym brakiem jednego z chromosomów X we wszystkich komórkach organizmu lub w pewnej ich części. Najważniejsze cechy zespołu Turnera to niski wzrost, słabo zaznaczone cechy żeńskie i wrodzona dysgenezja gonad powodująca w większości przypadków bezpłodność.

Epidemiologia

Zespół Turnera jest jedną z najczęstszych aberracji chromosomowych. Ocenia się, ze występuje u 3% wszystkich ludzturner1.jpgkich płodów. Jednakże tylko 1% spośród tych płodów dożywa porodu. Tym samym, zespół Turnera odpowiada za około 7-10% spontanicznych poronień. Szczególnie duża liczba płodów z zespołem Turnera nie przeżywa pierwszego trymestru ciąży, co ilustrują wyniki badań prenatalnych: częstość zespołu Turnera wykrytego w amniocentezie (16. tydzień życia płodowego) szacuje się na 176/100.000, a w CVS (średnio 11. tydzień) 392/100.000. Choroba występuje raz na 2000-2500 żywych urodzeń noworodków płci żeńskiej; oznacza to, że każdego roku w Polsce rodzi się około 100 dziewczynek dotkniętych zespołem Turnera, a liczbę chorych na tę chorobę w Polsce można szacować na około 10 tysięcy osób. Na całym świecie liczba pacjentów z zespołem Turnera wynosi 1,5 miliona. Istotny wpływ na częstość zespołu Turnera ma przerywanie ciąży po prenatalnym zdiagnozowaniu zespołu Turnera; duże badanie przeprowadzone w jedenastu krajach europejskich wykazało, że 66% tych ciąż było przerywanych, przy najwyższym wskaźniku aborcji po rozpoznaniu postawionym na podstawie badania USG (79%, w porównaniu z 42% przerwanych ciąż rozpoznanych kariotypowaniem). W Danii, gdzie w Århus znajduje się jeden z czołowych ośrodków badań nad zespołem Turnera, upowszechnianie wiedzy o zespole i możliwościach jego leczenia zmniejszyło częstosć aborcji płodów zdiagnozowanych prenatalnie ze 100% w latach 1970-1980 do 60% w latach 1985-1988.

Etiologia

Poza monosomią chromosomu X zespół Turnera może być też spowodowany strukturalnymi zmianami jednego chromosomu X (delecje fragmentu chromosomu, izochromosom X, chromosom pierścieniowy). W zależności od wielkości zmian objawy kliniczne są zróżnicowane i nie wszystkie występują. Także w wypadku mozaicyzmu - część komórek ma jeden chromosom X (kariotyp 45,X), a część ma prawidłowy kariotyp (46,XX) - może nie występować pełne spektrum objawów.
Niektórzy badacze sugerują, że "czysty" kariotyp 45,X warunkuje letalny zespół i płody o takim kariotypie są ronione przez matki. Hipotezę tą potwierdzają badania kariotypu komórek innych niż limfocyty na obecność mozaicyzmu.

Częstość poszczególnych aberracji chromosomalnych u pacjentów z fenotypem zespołu Turnera w populacji duńskiej według danych Danish Cytogenetic Central register (DCCR) w latach 1970-2002[2]:

Kariotyp

Częstość
w okresie
prenatalnym

Częstosć
w okresie
postnatalnym

45,X

64%

47%

45,X/46,XX

22%

17%

45,X/46,XX, i(Xq);
46,X,i(Xq)
45,X/46,X,i(Xq)/47,X,i(Xq),i(Xq)
i inne warianty

4%

12%

45,X/46,X,del(X);
46,X,del(X)

7%

8%

45,X/46,XX/47,XXX;
45,X/47,XXX;
45,X/46,XX/47,XXX/48,XXXX

2%

5%

45,X/46,X,r(X)

<1%

6%

45,X/46,XY

 

3%

Inne warianty z
obecnością części chromosomu Y

 

3%

/ - mozaika
del(X) - częściowa delecja chromosomu X
i(Xq) - izochromosom ramienia długiego chromosomu X
r(X) - chromosom pierścieniowy (kolisty) .

Patofizjologia

Zmapowanie chromosomu X i poznanie części jego genów stworzyło możliwość powiązania niektórych cech zespołu Turnera z zaburzeniem funkcji określonych genów. Okazało się również, że zmienność obrazu cytogenetycznego przekłada się na zmienność fenotypu pacjentek z zespołem Turnera, co ma istotne znaczenie w prognozowaniu przebiegu choroby.

Geny mające udział w patogenezie zespołu Turnera:

Gen

Locus

Mechanizm patogenetyczny

Cechy fenotypu

OMIM

SHOX (PHOG)

Xpter-p22.32

Haploinsuficjencja

Niskorosłość i wady kończyn
(zniekształcenia kłykci przyśrodkowych, deformacja Madelunga,
koślawość łokci)[9][10]

OMIM 312865

ODG2 (BMP15)

Xp11.2

Haploinsuficjencja

Nieprawidłowy rozwój gonad

OMIM 300247

Putative lymphogenic gene

Xp11.4-21.1

Haploinsuficjencja

Rozwój obrzęków limfatycznych
i płetwistości szyi [11]

 

GBY

Y

 ?

Nowotworzenie w dysgenetycznych gonadach (gonadoblastoma)

OMIM 424500

VSPA

Xp22.33

Haploinsuficjencja ?

Ograniczenie zdolności neurokognitywnych

OMIM 313000

ODG2 - ovarian dysgenesis 2
BMP 15 - bone morphogenetic protein 15
SHOX - short stature homeobox
VSPA – visuospatial/perceptual abilities gene
ODG2 – ovarian dysgenesis, hypergonadotropic, X linked
SOX3 – sex determining box 3 gene
GBY – gonadoblastoma locus on the Y chromosome
PHOG – pseudoautosomal homeobox-containing osteogenic gene

Czynniki ryzyka

Czynniki ryzyka wystąpienia zespołu Turnera u dziecka są słabo poznane. Wiadomo, że częstość zespołu u dziecka nie ma związku z wiekiem matki, jak w trisomii 21, 18 czy 13. Niektórzy autorzy stwierdzili odwrotnie proporcjonalną zależność między wiekiem matki a ryzykiem wystąpienia zespołu Turnera u dziecka [12]. Sugerowano związek między alkoholizmem u ojca a wystąpieniem monosomii chromosmomu X u dziecka, ale ostatnie badania nie potwierdziły tej hipotezy.

Objawy i przebieg

Objawy w okresie prenatalnym

99% płodów z zespołem Turnera ulega spontanicznemu poronieniu. W badaniu USG w 13.-14. tygodniu ciąży i w autopsji martwych płodów można stwierdzić obecność wodniaka w okolicy karkowej (hygroma nuchae); hipotezę głoszącą, że przyczyną obrzęku jest zaburzenie rozwoju układu chłonnego tej okolicy [14] potwierdziły badania histologiczne, immunologiczne i scyntygraficzne, dowodzące hipoplazji naczyń chłonnych odprowadzających chłonkę do żył szyjnych, a także do żył kończyn dolnych, miednicy i przestrzeni zaotrzewnowej .

Budowa ciała

Jedną z najważniejszych cech zespołu jest niski wzrost, występujący w blisko 100% przypadków zespołu. Zespół Turnera w krajach zachodnich jest najczęstszą, po konstytucyjnie niskim wzroście i rodzinnym niskim wzroście, przyczyną niskorosłości u dziewczynek. Średni ostateczny wzrost osiągany przez pacjentki z zespołem Turnera wynosi 143 cm i jest o około 20 cm niższy niż przeciętna wzrostu kobiet w danej populacji. Tempo wzrastania w dzieciństwie jest wolniejsze i nie obserwuje się skoku pokwitaniowego; zwolnienie szybkości wzrostu można stwierdzić już w 18 miesiącu życia. Zakończenie wzrastania jest opóźnione i przypada na 20-21 rok życia. Proporcje ciała chorych są nieprawidłowe: budowa ciała jest krępa, szyja jest krótka, a kończyny dolne skrócone w stosunku do długości tułowia.

Dysgenezja gonad

W zdecydowanej większości przypadków (80-90%[2]) pacjentki z zespołem Turnera mają dysgenetyczne gonady. Mają one postać pasm łącznotkankowych długości 2-3 cm i szerokości około 0,5 cm. Nie pełnią one właściwej jajnikom funkcji, stąd mówi się o pierwotnej niewydolności jajników (infantylizmie płciowym). Objawia się ona:

  • opóźnionym dojrzewaniem płciowym, brakiem telarche i pubarche
  • brakiem pierwszej miesiączki (menarche)
  • pierwotną niepłodnością
  • obniżonym stężeniem estrogenów
  • podwyższonym poziomem gonadotropin: LH i FSH.

W części przypadków (20-30%[potrzebne źródło]; 40% wśród pacjentek z mozaicyzmem 45,X/46,XX) czynność jajników jest częściowo zachowana: występuje menarche, ale po kilku- kilkunastu miesiącach cykle zanikają. Rzadko kobiety z zespołem Turnera mają zachowaną czynność jajników, prawidłowo wykształcają drugorzędowe cechy płciowe i są płodne.

Inne pierwszorzędowe cechy płciowe u kobiet z zespołem Turnera są prawidłowo wykształcone, aczkolwiek macica jest mała z drobną szyjką, a pochwa jest stosunkowo wąska. Może to, wspólnie ze zmianami atroficznymi śluzówki wskutek niedoboru estrogenów, implikować dyspareunię.

Cechy dysmorficzne

W zespole Turnera spotyka się charakterystyczne cechy o charakterze małych wad wrodzonych (anomalii, cech dysmorficznych); zwykle u jednego pacjenta występuje kilka takich cech, nie spotyka się natomiast wszystkich cech u jednej osoby. Te charakterystyczne cechy fenotypowe to:

  • poduszeczkowate obrzęki limfatyczne dłoni i stóp (ang. "puffy feet") w okresie noworodkowym i niemowlęcym (22%)turner2.jpg
  • nadmiar skóry na karku, płetwista szyja (25%)
  • nisko osadzone, zrotowane ku tyłowi uszy, uszy dysplastyczne, odstające (15%)
  • uboga mimika
  • bogata oprawa oczu
  • opadanie powiek (ptoza) (10%)
  • antymongoidalne ustawienie szpar powiekowych
  • zmarszczka nakątna (epicanthus) (20%)
  • hiperteloryzm oczny
  • zez (15%).
  • wysokie, "gotyckie" podniebienie (38%)
  • wady zgryzu
  • mikrognacja (60%)
  • niska linia tylna włosów (42%)
  • włosy "wełniste"
  • nadmierne owłosienie (rzadko)
  • krótka szyja (40%)
  • szeroko rozstawione brodawki sutkowe (hiperteloryzm brodawek sutkowych)
  • wciągnięte brodawki sutkowe (łac. inversothelia) (5%)
  • szeroka, puklerzowata klatka piersiowa (30%)
  • dysplazja paznokci (13%)
  • koślawość łokci (47%[19]) i kolan (35%)
  • krótka czwarta kość śródręcza (37%)
  • skolioza (11%)
  • deformacja Madelunga (7%)
  • objaw Kosowicza (pionowe wydłużenie wewnętrznego wyrostka kości udowej)
  • objaw Archibalda (charakterystyczne zmiany w obrębie śródręcza)
  • liczne znamiona barwnikowe (25%).

Wady narządów wewnętrznych

Wady układu krążenia

U około 23-40% chorych z zespołem Turnera występują wrodzone wady serca. Większość z tych wad dotyczy lewego serca; najczęstszą wadą jest dwupłatkowa zastawka aorty (12%) i koarktacja aorty (9%). Stwierdzono ponadto trzykrotnie większe ryzyko wystąpienie nadciśnienia tętniczego u chorych z zespołem Turnera.

Wady układu moczowego

W zespole Turnera częste (25-43% populacji) są wrodzone anomalie nerek: nerka podkowiasta (10-16%), zdwojenie układu moczowego (5-11% ), anomalie ułożenia nerek (6-8%), ektopia nerki (2,5-3,5%) torbielowatość nerek, jednostronna agenezja nerki (2-5%).

Rozwój umysłowy

Rozwój psychiczny jest zwykle prawidłowy. Opóźnienie umysłowe stwierdza się tylko u około 5% chorych. Nierzadkie są natomiast zaburzenia osobowości, instynktu poznawczego, rozwoju emocjonalnego. Jakość życia chorych obniżona jest zwłaszcza przez ich niskorosłość; stwierdzono, ze wprowadzenie leczenia hormonem wzrostu znacznie poprawia komfort życia pacjentek[potrzebne źródło].

Współistniejące choroby

Genetyczny defekt związany z monosomią chromosomu X albo innymi aberracjami chromosomalnymi w zespole Turnera przypuszczalnie sprzyja częstszemu występowaniu niektórych chorób.

Choroby tarczycy

W porównaniu ze zdrową populacją, pacjentki z zespołem Turnera częściej chorują na autoimmunologiczne choroby tarczycy, zwłaszcza na zapalenie tarczycy Hashimoto. Niedoczynność tarczycy stwierdzono u 15-30% chorych [18] [23]. Jeszcze większy odsetek chorych z zespołem Turnera ma podwyższone poziomy przeciwciał anty-TPO i antytyreoglobulinowych w osoczu (35-75%). Stwierdzono korelację między występowaniem chorób z autoimmunizacji a kariotypem z izochromosomem X[24].

Nietolerancja glukozy

W grupie chorych jaką stanowią pacjentki z zespołem Turnera zapadalność na cukrzycę typu 2 jest 2 do 4 razy większa niż w zdrowej populacji.

Choroby przewodu pokarmowego

W okresie noworodkowym i niemowlęcym u dziewczynek z zespołem Turnera częste są problemy z karmieniem, refluks żoładkowo-przełykowy i niechęć do ssania, zarówno u dzieci karmionych piersią jak i butelką. Przypuszcza się, że jest to związane z anatomicznymi różnicami w budowie części ustnej gardła oraz jej niedojrzałości mięśniowej [25]. Kobiety z zespołem Turnera dwukrotnie częściej zapadają na wrzodziejące zapalenie jelita grubego i chorobę Leśniowskiego-Crohna. Częstsze jest także występowanie teleangiektazji ściany jelita i celiakii. We włoskiej populacji częstość celiakii w grupie pacjentek z zespołem Turnera oceniono na 6,4%, podczas gdy w zdrowej populacji częstość choroby wynosi 0,55% [26]. Podwyższony poziom przeciwciał IgA skierowanych przeciwko gliadynie i antygenom endomysium wystepują u większej grupy pacjentek, u 2 do nawet 10% z nich.

Dolegliwości otolaryngologiczne

Wrodzone anomalie twarzoczaszki i trąbki Eustachiusza upośledzają wentylację ucha środkowego i prawdopodobnie ten mechanizm odpowiada za zwiększoną częstość zapaleń ucha środkowego u pacjentek z zespołem Turnera. Istotne znaczenie może mieć opóźnienie wzrostu kości skroniowej u pacjentek z zespołem Turnera. Z wiekiem zwiększa się częstość niedosłuchu i poważnego upośledzenia słuchu do głuchoty włącznie, sięgająca nawet 60%. Ubytek słuchu ma charakter czuciowy i manifestuje się obniżeniem progu czucia słuchowego; może wystąpić już w wieku 6 lat . Często występują też problemy z mową, być może związane z malformacjami podniebienia i żuchwy.

Osteoporoza

Osteoporoza jest stwierdzana u większości pacjentek z zespołem Turnera, zwłaszcza u chorych nieleczonych hormonem wzrostu. Nie stwierdzono zależności miedzy kariotypem a częstością złamań kości, która niezależnie od rodzaju aberracji jest stała i sięga nawet kilkudziesięciu procent[potrzebne źródło]. Przyczyn redukcji masy kostnej i zmian osteoporotycznych upatruje się w niskim stężeniu estrogenów, hormonu wzrostu i IGF1 w surowicy.

Otyłość

W zespole Turnera stwierdza się predyspozycję do otyłości, przypuszczalnie mającą związek z niedoborem estrogenów.

Nowotwory

Nie wykazano częstszej zapadalności pacjentek z zespołem Turnera na raka sutka, jajnika i trzonu macicy. W przypadku chorych z mozaicyzmem z obecnością chromosomu Y wyższe jest ryzyko zachorowania na nowotwory złośliwe gonad (gonadoblastoma, dysgerminoma). Ryzyko szacuje się na 7 do 30% [28]. Sugerowano wprowadzenie badań przesiewowych z użyciem cytometrii przepływowej lub metod hybrydyzacji DNA u wszystkich dziewczynek z kariotypem 45,X w celu wykluczenia obecności linii komórkowych z obecnym chromosomem Y [29]. Spośród innych nowotworów stwierdzono znacząco częstsze występowanie raka jelita grubego, co prawdopodobnie wynika z niedoborów estrogenów; hormonalna terapia zastępcza redukuje ryzyko [30].

Rozpoznanie

W okresie prenatalnym

Rozpoznanie zespołu Turnera można postawić już w okresie prenatalnym. W badaniu USG można stwierdzić obecność uogólnionego obrzęku płodu, torbielowatego wodniaka szyi (cystic hygroma), wrodzonych malformacji serca i (lub) układu moczowego. Nieprawidłowy jest również wynik pomiaru przezierności fałdu karkowego (ang. nuchal translucency, NT); wykazano, że wartość NT jest wprost proporcjonalna do ryzyka wystąpienia zespołu Turnera u dziecka [31].Diagnostyczny jest także wynik tzw. testu potrójnego (gonadotropina kosmówkowa, nieskoniugowany estriol, alfa-fetoproteina). Testem potwierdzenia jest oznaczenie kariotypu płodu. Prenatalne wykrycie zespołu Turnera u płodu nie zmienia rokowania i dziecko zdiagnozowane po urodzeniu ma taką samą oczekiwaną długość życia [18].

W okresie posnatalnym

W okresie noworodkowym i niemowlęcym rozpoznanie jest stawiane najczęściej na podstawie poduszeczkowatych obrzęków stóp i dłoni oraz fałdu skóry karku, pozostałości wodniaka szyi in utero. Te charakterystyczne cechy pozwalają na wykrycie zespołu Turnera w 1/5 do 1/3 przypadków [18]. Podkreśla się fakt, że u każdej dziewczynki, u której stwierdza się wrodzony obrzęk lub koarktację aorty lub hipoplazję lewego serca powinno się wykonać diagnostykę w kierunku aberracji chromosomu X. Około 1/3 pacjentek diagnozuje się w późniejszym dzieciństwie z powodu niedoborów wzrostu. Pozostałe zgłaszają się do lekarza z powodu braku pokwitania lub niemożności zajścia w ciążę. Każda kobieta, szczególnie niska, z pierwotnym lub wtórnym brakiem miesiączki, powinna mieć wykonane badania w kierunku zespołu Turnera [18].
Wczesne rozpoznanie zespołu Turnera ma znaczenie ze względu na możliwość wczesnego wykrycia i leczenia wad wrodzonych, optymalizację czasu rozpoczęcia terapii hormonalnej hormonem wzrostu i estrogenami, a także wczesne objęcie pacjentki i jej rodziny opieką lekarza i psychologa. W Stanach Zjednoczonych średni wiek postawienia diagnozy u dzieci wynosił 7,7 roku ± 5,4 lat [32]. W innym badaniu przeprowadzonym w Belgii mediana wieku pacjentek w momencie diagnozy wynosiła 6,6 lat; pacjentki z kariotypem 45,X0 diagnozowano wcześniej.

Leczenie

Leczenie przyczynowe w zespole Turnera jest niemożliwe, jednak odpowiednio wczesne wdrożenie leczenia objawowego może jednak w znaczący sposób poprawić jakość życia chorych. Najważniejszymi kierunkami leczenia pacjentek z rozpoznaną aberracją chromosomu X są:

  • wykrycie i leczenie wad wrodzonych, zwłaszcza wad serca i układu moczowego
  • leczenie niskorosłości hormonem wzrostu
  • hormonalna terapia zastępcza indukująca dojrzewanie.

Terapię estrogenową u pacjentek z zespołem Turnera wprowadzono w USA już w latach 30. Badania nad zastosowaniem rekombinowanego hormonu wzrostu w terapii niskorosłości w zespole Turnera zapoczątkowano w 1983 roku; FDA zaaprobowała tę terapię w 1997 roku [34]. Obecnie jest to standard leczenia i jako taki refundowany jest przez państwo: obliczono, ze koszt terapii rekombinowanym hormonem wzrostu w przeliczeniu na 1 cm oszacowanej różnicy wzrostu uzyskanej leczeniem wynosi 29000$ [35]. W Polsce rozporządzeniem Ministra Zdrowia wpisano leczenie zespołu Turnera hormonem wzrostu na listę wysokospecjalistycznych procedur medycznych w 2000 roku [36]. Umożliwiło to objęcie sfinansowanym przez budżet państwa leczeniem w wyspecjalizowanych placówkach większości pacjentek z zespołem Turnera.

Terapia hormonem wzrostu

Uważa się, że leczenie niskorosłości podawaniem hormonu wzrostu należy rozpocząć, gdy wartości wzrostu pacjentki znajdą się poniżej 5 percentyla na siatce centylowej dla zdrowej populacji [27].Leczenie powinien prowadzić endokrynolog dziecięcy; nie ustalono, od kiedy można zacząć leczenie, są doniesienia o rozpoczęciu leczenia już od 2. roku życia. U dziewczynek poniżej 9-12 roku życia leczenie prowadzi się samym hormonem wzrostu w zalecanej dawce 0,05 mg/dzień, u starszych pacjentek w wieku powyżej 9-12 lat lub u tych, u których leczenie wdrożono gdy ich wzrost mieścił się dużo poniżej 5 percentyla na siatce centylowej, zaleca się podawanie hormonu wzrostu wraz z oxandrolonem [27]. Najnowsze badania wskazują, że w terapii promocji wzrostu łączenie hormonu wzrostu i estrogenów nie daje korzystnego efektu [37].

Indukcja dojrzewania

Terapię estrogenową należy wprowadzić w odpowiednim czasie, biorąc pod uwagę wiek w którym kobiety w rodzinie pacjentki zwykle rozpoczynały pokwitanie. W celu wykluczenia opóźnionego dojrzewania płciowego należy oznaczyć poziom gonadotropin. Terapię estrogenową należy także skoordynować z terapią hormonem wzrostu, by zminimalizować niekorzystne działanie estrogenów na wzrost kości długich. W celu wywołania i ustalenia fizjologicznych cyklów miesięcznych, po 12-24 miesiącach terapii estrogenowej podaje się hormon ciałka żółtego w postaci medroksyprogesteronu.

Opieka nad chorymi

Złożoność i różnorodność problemów klinicznych związanych z fenotypem zespołu Turnera jest powodem, dla którego pacjentki powinny zostać objęte wszechstronną opieką specjalistów i poddawane regularnym badaniom przesiewowym w kierunku chorób, których ryzyko jest u nich zwiększone. Najważniejsze kierunki profilaktyki chorób w zespole Turnera to:

  • dokładne badanie fizykalne po postawieniu rozpoznania, mające na celu wykrycie ewentualnych wad wrodzonych;
  • echokardiografia i badanie kardiologiczne w celu wykluczenia wad wrodzonych układu krwionośnego, powtarzane co 3-5 lat od momentu postawienia diagnozy; pomiar ciśnienia tętniczego przynajmniej raz w roku;
  • badanie USG nerek jednorazowo po postawieniu rozpoznania, wykluczające wenentualne wrodzone malformacje układu moczowego;
  • testy czynnościowe tarczycy, po postawieniu rozpoznania i ponownie, w okresie pokwitania i po osiągnięciu dorosłości: poziom TSH oraz całkowitego i wolnego T4;
  • badanie audiologiczne, po postawieniu diagnozy i ponownie po osiągnięciu wieku dorosłości, w dzieciństwie i okresie pokwitania opcjonalnie;
  • badanie okulistyczne po postawieniu rozpoznania;
  • badanie poziomu lipidów w osoczu w życiu dorosłym;
  • testy czynnościowe wątroby w życiu dorosłym;
  • skrining w kierunku cukrzycy, opcjonalnie w zależności od objawów klinicznych;
  • testy czynnościowe jajników, od momentu rozpoznania;
  • badanie wskaźników wzrostu, do osiągnięcia ostatecznej wysokości ciała;
  • ocena rozwoju psychoruchowego od postawienia diagnozy i ocena zdrowia psychicznego w życiu dorosłym;
  • kontrola masy ciała, o ile istnieje taka potrzeba;

u chorych z kariotypem wykazującym obecność fragmentu chromosomu Y w celu uniknięcia ryzyka rozwoju rozrodczaka zarodkowego zalecana jest całkowita gonadektomia; w razie gdy pacjentka lub jej opiekunowie nie wyrażą zgody na interwencję chirurgiczna, zaleca się przezpochwowe USG powtarzane w regularnych odstępach czasu.

Historia

Klasyczny opis zespołu [38]. przedstawił w 1938 roku amerykański endokrynolog z Oklahomy, Henry Hubert Turner (1892-1970); od niego jednostka chorobowa wzięła nazwę. Turner w swojej pracy opisał siedem młodych pacjentek z typowymi cechami zespołu (niski wzrost, płetwista szyja, hipogonadyzm, opóźniony wiek kostny) ale błędnie przyczynę choroby upatrywał w dysfunkcji przedniego płata przysadki. Jednak pojedyncze przypadki opisywane były już wcześniej przez europejskich lekarzy; Giovanni Battista Morgagni przypuszczalnie opisał przypadek pacjentki z monosomią chromosomu X już w 1768 roku [39]. U zmarłej niskorosłej kobiety stwierdził malformacje nerek i dysgenezję gonad. W 1902 roku Otto Funke opisał przypadek piętnastoletniej dziewczynki z dysgenezją gonad, niskim wzrostem, niedojrzałością płciową, wrodzonym obrzękiem limfatycznym i płetwistą szyją [40]. W 1925 roku w na spotkaniu Rosyjskiego Towarzystwa Endokrynologicznego klasyczne objawy zespołu u 25-letniej kobiety opisał Mikołaj Adolfowicz Szereszewski (1885-1961); w krajach byłego Związku Radzieckiego używa się nazwy zespół Szereszewskiego-Turnera. W 1929 roku na sympozjum Monachijskiego Towarzystwa Pediatrycznego inny opis choroby przedstawił Otto Ullrich (1894-1957) [41]; do dziś niekiedy spotyka się określenie zespołu Ullricha-Turnera (głównie w Niemczech). Pierwszeństwo w wyjaśnieniu genetycznych podstaw zespołu przypisuje się Charlesowi Fordowi i jego współpracownikom, który w 1959 roku w pracy na łamach Lancet opisał brak chromosomu X u 14-letniej dziewczynki z zespołem Turnera.


 

Ochrona Prawna

piecz_prewencyjna_koksztys.jpg

Zjazdy i seminaria

Zespoły