meldronate chemical mechanisms of carcinogenesis what is mildronate drugs meldronate stimulant laxatives meldronate pdf editor meldonium dosage for infant mildronate buy ukrainian online mildronate overnight delivery meldonium ampules from china mildronate doping adsl kas ir mildonium drug mildonium ebay usa mildronate buy uk prohormones purchase meldonium in us mildonium to purchase without a prescription kas yra meldonium purchase meldonium fast usa experience with buying mildronate online meldronate uk brand name mildonium cena de navidad kas ir meldonium doping mildonium dosage calculations generic meldronate india meldonium delivered to your home how to order mildronate mildonium uses meldronate zithromax antibiotic mildonium what is it breastfeeding cheap meldronate mg mildronate qt syndrome drugs meldronate benefits health order meldonium online no prescription with a mastercard meldonium generic mexico meldonium what is it msds best mildronate prices mildonium cheap uk canada pharmacies online that sell mildonium kas ir meldonium injection best online non prescription pharmacy mildonium nutrition label meldronate joint meldonium benefits of chia qingdao weilong meldonium co. ltd meldonium journals impact meldonium noprescrition needed uk online pharmacy mildonium uses medication mildonium delivery meldonium msds diesel meldronate generic reviews meldronate cancer fighting trusted online drug stores in canada buy mildronate online india mildronate pas cher kas ir mildonium injection meldonium wikipedia deutsch meldonium alcoholism buy meldonium online canada ordering mildronate on line order meldronate without rx purchase mildronate mg mildronate over the counter usa cheap canadian meldonium no prescription meldonium coupons very cheap meldonium meldronate wikipedia english mildonium kaip vartoti mildronate neon meldonium ukc mildonium msds material safety meldronate and doping meldronate 250 mg mildronate without a prescription meldonium dosage too high mildonium journals justin purchasing mildronate online mildronate lt mildronate joint commission mildonium zantac 75 long time side effects meldonium buy meldonium online from uk mildronate ukc mildronate xanax interactions mildonium dihydrate symbol meldonium joint pain western drug meldonium meldonium buy uk football mildronate lotion in the basket buy meldonium online in the united states without a prescription mildonium order canada buy meldonium online us no prescription mildronate tablets with windows meldonium lotion making meldronate usa cvs prices mildonium zantac free meldonium birth control online india mildronate pdf printer mildonium joint tenancy mildronate prices at costco buy mildonium pills in the us meldronate ltd mildronate usa can you buy meldronate over the counter in germany no prescription generics mildronate mg canadian rx purchase mildonium on line in australia mildonium lotion for stretch generic meldronate switzerland meldonium zantac for babies mildonium alcohol withdrawal mildronate mg usa canada pharmacy 24 hour meldronate without insurance cheap mildronate free delivery buy mildronate legally online buy meldonium greece brand name mildronate online mildonium online mexico buy mildonium online no prescription us mildonium doping semiconductor meldronate what is it how fast does mildronate where buy meldronate overnight pharmacy meldronate fda warning mildronate wadah mildronate carnitine palmityl buy mildonium without prescription meldronate online no prescription meldronate athletes in action mail order generic mildonium brand mildonium buy what used to mildronate order mildonium online kas yra mildonium vartojimas mildonium youtube video meldonium benefits effects mildonium mg india generic uk paypal mildonium mildonium sports enhancement mildronate vaistas dolmen meldronate medicine children meldronate qtc medical services mildonium roche precio argentina o meldronate dihydrate formula where do i mildronate in mexico mildronate discount no prescription mildonium lethal dose of acetaminophen o mildonium dihydrate oxide mildonium tinnitus symptoms meldronate journals with locks mildonium capsule mildronate noprescrition needed uk online pharmacy mildronate qtcf medications without prescription cheap meldonium free delivery mildronate joint juice meldonium grindex pharmaceutical company meldonium cheap is mail order mildonium safe mildronate half life meldronate costco meldronate kaip vartoti imbiera meldonium what is it does mildonium qt syndrome 3 meldronate uses medication meldronate alcohol abuse mildonium online in uk mildronate prescription coupon it is allowed to order mildronate online meldronate endurance house meldonium tablets from buy meldonium lethal dose of oxycodone mildronate 500 mg mildronate lotion applicator mildonium qt syndrome lqts mildronate joint venture mildonium carnitine mildonium russia meldonium longevity vitamins mildronate shop net mildronate kapsules mildronate longevity resources meldonium fda medwatch mildronate pdf meldronate je mildronate dosey o mildronate dihydrate monoxide meldonium cycling helmets meldronate ukc order meldonium online no prescription with a visa meldronate to buy in the canada without a prescription meldronate sport meldonium over the counter usa meldronate drug order mildonium no rx canadian pharmacy meldonium drug in uk pharmacy meldonium capsule mildronate with no perscription meldronate wada cubs how much is mildonium tablets meldonium quite meaning meldonium no prescription needed meldronate carnitine and weight meldonium prospect mildonium athletes in action meldronate express canada meldronate alcohol withdrawal symptoms mildronate dosage of benadryl purchase meldonium in canada mildonium generico italiano meldronate dosage of aspirin mildronate kicker mildronate kegunaan internet cheap mildronate uk mildronate mildronate it is allowed to buy meldonium online mildonium without a prescription from india o meldronate dihydrate testosterone meldronate sold over counter mildronate ebay motors meldronate joint pain meldronate buy mildonium dihydrate oxide mildronate dihydrate quercetin meldonium medicamente mildonium experience hendrix what is mildonium taken for mildronate what is it olainfarm cena buy meldonium in ireland buy meldonium online with no prescription generic meldonium usa order meldronate on line canada mildonium indications for blood meldonium uses of meldonium indications for pacemaker mildonium fda approval mildonium bodybuilding diet buy mildonium online amazon meldronate cena vs lesnar mildronate canada head office i mildronate benefits and side effects mildronate side effects uk order mildonium online no prescription with a echeck discount meldronate mg indian generics online mildonium mildonium experience modification meldonium what is it olainfarm cena mildonium half life how to get mildonium in australia order meldonium tablets mildronate ampersand order meldronate from australia without prescription meldronate pills buy medications without prescription meldonium vaistai xanax mildronate 500 mg capsules mildronate cena romantica mildronate carnitine shuttle meldronate supplier in uk can we trust meldonium online how much will meldronate cost meldronate mg canadian rx mildronate kainai mildonium liver cleanse mildonium zithromax for strep mildonium klonopin vs xanax generic mildonium usa meldronate 500mg niacin online pharmacy meldronate mildonium youtube music meldronate pills mildronate zinc o mildonium dihydrate gypsum mildronate cenapred mildonium and doping cheapest mildonium tablets uk meldronate stimulant trademark mildronate otc mildronate xanax overdose mildonium australia companies only mexican prescription stores meldonium endurance kas yra meldronate carnitine meldonium tinnitus and dizziness meldonium numbness in fingertips meldronate what is it take to work buying mildonium in manchester where do i mildonium in mexico mildronate experience certificate canadian online overnight pharmacy meldonium wiki mildonium medicine online mildronate dosage too high mildonium zithromax chlamydia meldonium alcoholics mildonium what is it use for mildonium what is it good mildonium ebay uk what does meldronate meldonium longevity plus mildonium pdf printer meldronate stimulant drug meldonium wada pitiya mildonium bodybuilding pictures can i order mildonium online mildonium legal in england do i need a prescription for meldonium what is mildonium drugs mildonium fda warning buy mildonium mildronate vaistas karsilis kas ir mildronate for sale meldronate kegunaan bauksit best place buy mildronate pct meldonium alcohol withdrawal symptoms mildonium without rx mildronate without prescrip mildronate weight gain meldronate kegunaan air meldronate cyclingfans meldronate klonopin meldonium what is it dihydrate meldonium online pharmacies with out prescription mildonium medicine ball meldronate wikipedia encyclopedia meldronate canadian online overnight pharmacy mildronate 500mg cephalexin mildonium zac best place to buy mildonium without a prescription meldonium lorazepam and alcohol mildonium tinnitus cure mildonium amplitude meldronate what is it treat mildonium need to be refrigerated meldronate uk athletics meldonium chemical mechanisms of gene mildonium injection for osteoporosis cheap genuine meldronate online meldonium injection mold where to buy online drugs in the greece where can i buy mildronate mg cheap mildronate sale uk meldronate zappos meldronate ruger buy meldronate in india online meldonium what is it olainfarm meldronate instrukcija hp best place to buy mildonium in india us pharmacies online that sell mildronate mildronate buy meldronate lvn mildonium benefits effects meldonium dihydrate testosterone meldonium qt syndrome treatment meldonium alcohol content trusted online pharmacy mildronate brand positioning meldronate dosage mildonium buy direct mildonium buy meldronate vaistas dolmen meldronate what is it does meldonium lethal dose of caffeine meldronate buy canada mildronate stimulant medication mildronate 500mg to ml meldonium indications meldronate longevity medical clinic mildonium where can i buy mildonium 500mg magnesium o mildronate dihydrate gypsum meldonium what is it how long before buy over the counter mildonium online meldonium longevity warehouse meldronate from india buy mildronate online with no prescription where can i buy mildonium online without a prescription meldronate endurance nation meldonium carnitine and weight meldonium longevity calculator o meldonium dihydrate calcium meldronate over the counter canada mildonium bodybuilding workouts mildronate uk next day delivery meldonium without subscription mildronate india where one can buy meldonium without prescription get meldronate las vegas order meldronate from uk without prescription purchase mildonium in uk mildronate nutrition label where to buy meldonium ointment mildronate injection sites mildronate name purchase meldronate in us meldonium za buy meldonium online from india generic mildonium usa pharmacy mildonium wikipedia deutsch order meldonium online no presctiption buy meldronate online thru paypals comprar meldronate original en madrid mildronate kainate mildonium casey mildonium to buy in england mildronate zantac dosage buy meldonium online amazon where can i order meldonium american mildronate mildonium alcoholism meldronate 500 mg capsules discount meldonium otc mildronate kick buttowski buy mildronate tablets canada is mildonium available over the counter mildronate yahoo answers uk pharmacies online that sell meldronate meldonium dose of colors can you buy meldronate online meldonium drug identification mildonium kegunaan internet buy online meldonium generic canadian drug without a prescription mildronate journals and diaries meldronate msds ethanol meldronate buy uk football mildonium forum where can i get meldronate o mildronate dihydrate meldronate india companies only mildonium injections cheapest meldonium tablets uk mildronate stimulants mildonium from china meldonium buy online ireland meldonium lvrj meldonium discount voucher mildonium what is it mildonium mildronate doping in cycling mildonium je cost of mildronate mildronate xanax interaction buy mildonium canada o meldonium dihydrate oxide meldonium pill shortage mildronate what is it look like buy brand mildonium mildronate drug in fr pharmacy qingdao weilong meldronate co. ltd meldronate alcoholism meldronate indications for dialysis mildonium gx by gwen mildonium jenny mildronate ebay philippines mildonium pills buy online mildronate vaistas lecitinas comprare 52 in italia mildronate trusted online drug stores in canada mildonium joint stock meldonium ketoconazole side buy generic meldonium online with prescription mildonium uk athletics cost of mail meldonium mildonium uk no prescription meldronate carnitine palmityl mildonium fda jobs us pharmacies online that sell meldronate meldronate benefits of coconut meldonium in sport what stands meldonium dosage for amoxicillin meldonium what is it patent mildronate instrukcija hp mildonium pills online in the uk meldronate what is it dihydrate can you get meldonium meldronate grindex parts mildonium dihydrate gypsum american mildonium safe mildronate no precription get meldronate toronto mildonium kickasstorrents where to buy online drugs in the uk meldonium without script mildronate benefits of flaxseed canadian drug sales mildonium casper mildronate for dogs buy mildronate pills online meldonium reviews for men purchase meldonium on line in mexico meldonium kegunaan air meldonium on line no script meldronate medicamentosa better than meldronate mildonium what is it price where can i order mildonium cheap meldronate meldronate fast india order mildonium from india without prescription safe place order mildonium mildonium prices at costco meldronate buy stocks
Skip to content
Powikszanie czcionki Domylny rozmiar czcionki Pomiejszanie czcionki
Start arrow Delecje i mikrodelecje arrow Zespół Angelmana

Menu główne

Genetyka

Różne

Zespół Angelmana Utwórz PDF Drukuj Wyślij znajomemu

http://pl.wikipedia.org
Zespół Angelmana (ang. Angelman syndrome, AS,) – genetycznie uwarunkowany zespół spowodowany najczęściej mikrodelecją w regionie 15q11-13. Wiele charakterystycznych cech Zespołu Angelmana wynika z utraty funkcji genu UBE3A. Ludzie zwykle dziedziczą jedna kopie genu UBE3A od każdego z rodziców. Obie kopie tego genu sa aktywne w wielu tkankach organizmu. W pewnych obszarach mózgu, jednak tylko pochodząca od matki kopia genu UBE3A jest aktywna. Jeśli kopia genu UBE3A pochodzącą od matki została utracona lub jeżeli jest niezdolna do prawidłowego funkcjonowania np. z powodu mutacji, wówczas nie będzie żadnej aktywnej kopii genu w określonych partiach mózgu, co prowadzi do AS. Zaburzenia w ojcowskiej kopii 15q11-13, prowadza do choroby o nazwie - Zespół Pradera-Williego (PWS).

Chorobę opisał jako pierwszy w 1965 roku dr Harry Angelman, pediatra  z Warrington. W swojej pracy przedstawił trzech pacjentów, których określił jako "dzieci marionetki" ("puppet children").
Zespół Angelmana spowodowany jest utratą regionu 15q11-q13, rzadziej jednorodzicielską disomią chromosomu lub nieprawidłowym imprintingiem.
Objawy i przebieg 

Zespół Angelmana charakteryzują głównie objawy neurologiczne: upośledzenie umysłowe, ataksja, padaczka, charakterystyczne ruchy przypominające marionetkę i napady śmiechu bez powodu (stąd dawna, zarzucona nazwa zespołu, ang. happy puppet syndrome). Mniej wyrażone są cechy dysmorficzne twarzy, takie jak duże usta (makrostomia), wystający język (łac. glossoptosis), szeroko rozstawione zęby. Tęczówki prawie zawsze mają kolor niebieski. Dzieci z zespołem Angelmana przejawiają różne sensoryzmy, wśród nich częstym jest fascynacja wodą.

Dzieci rodzą się na ogół z ciąży o prawidłowym przebiegu, z masą i długością ciała w normie. Pierwsze objawy nieprawidłowego rozwoju psychoruchowego ujawniają się na ogół pomiędzy 6. a 9. miesiącem życia. W pojedynczych przypadkach rozwój może wydawać się prawidłowy do końca pierwszego roku życia. Podobnie jak w wielu innych zespołach warunkowanych genetycznie, większość dzieci z zespołem Angelmana przejawia znaczne zaburzenia rozwoju mowy. Około 30% dzieci nie mówi, a pozostałe w większości posługują się pojedynczymi wyrazami. Z tego powodu, możliwie jak najwcześniej należy umożliwić dzieciom korzystanie ze specjalnych pomocy pozwalających rozwijać komunikację alternatywną.

http://www.forumneurologiczne.pl
Padaczka u dzieci z zespołem Angelmana
Zespół Angelmana jest schorzeniem neurologicznym uwarunkowanym genetycznie charakteryzującym się poważnym upośledzeniem umysłowym, zaburzeniami mowy, stereotypiami ruchowymi, oraz specyficznym sposobem zachowania z cechami wesołkowatości i wybuchami śmiechu. U większości pacjentów występuje padaczka.

Celem pracy była Analiza padaczki oraz odpowiedzi na leczenie u dzieci z zespołem Angelmana. Badanie polegało na zebraniu wywiadu z rodzicami/ opiekunami dziecka. Do badania włączono 19 dzieci z potwierdzoną genetycznie delecją 15q11-3. U wszystkich badanych rozpoznano padaczkę uogólnioną, natomiast dodatkowo u 53% występowały napady ogniskowe.

 Najczęściej obserwowanymi napadami były atypowe absance, napady miokloniczne oraz toniczno-kloniczne. Średni wiek w chwili wystąpienia pierwszego napadu to 1 rok 1 miesiąc. U 18 pacjentów napady obserwowano codziennie. Poprawa charakteryzująca się redukcją ilości napadów lub lepszą kontrolą napadów występowała średnio w wieku 5,3 roku. Najlepszy efekt leczenia uzyskiwano stosując kwas walproinowy samodzielnie lub w połączeniu z fenobarbitalem lub clonazepamem. Pogorszenie stwierdzano po włączeniu karbamazepiny.

autor opracowania: Dr n. med. Ilona Kopyta, asystent katedry i Kliniki Pediatrii i Neurologii Wieku Rozwojowego w Katowicach

http://www.interklasa.pl/portal/dokumenty/zesp_ang/Rozpoznawanie.htm

Rozpoznawanie zespołu Angelmana
 Happy  puppet   syndrome to termin, który pojawił się w  latach 70 tych na określenie dzieci wyglądających na szczęśliwe, skłonnych do niekontrolowanego śmiechu sposobu bycia. Jednakże do dzisiaj przyjęło się mówić, że schorzenie wywołane nie poznanymi dotąd  nieprawidłowościami w obszarze genomu  to zespół Angelmana. W 1965r. Harry  Angelman  opisał zespół charakteryzujący się głębokim opóźnieniem rozwoju psychoruchowego, napadami padaczkowymi, łatwymi do sprowokowania napadami śmiechu, brakiem mowy i dysmorfią  twarzoczaszki u trojga niespokrewnionych dzieci obojga płci. Po upływie dwóch lat Bower i Jeavons opisali dwoje kolejnych dzieci z tym samym zespołem, który nazwali „happy puppet syndrome”. Ze względu na nieadekwatną nazwę zespołu objawów chorobowych o pejoratywnym wydźwięku w mniemaniu wielu rodziców i lekarzy, obecnie zaleca się używanie określenia: zespół Angelmana. Zespół Angelmana  występuje z częstością 1 na 20 000 żywych urodzeń. Zespół należy do schorzeń neurogenetycznych spowodowanych nieprawidłowym dziedziczeniem regionu 11-13 na długim ramieniu chromosomu 15  (15q11-q13). Zespół Angelmana wraz z zespołem Pradera – Willego należą do najlepiej poznanych chorób uwarunkowanych zaburzeniem rodzicielskiego piętnowania genomu (ang. genomic imprinting) Zjawisko rodzicielskiego piętnowania genomu polega na naznaczeniu chromosomów zgodnie z ich rodzicielskim pochodzeniem i prowadzi do zróżnicowanej ekspresji alleli ojcowskich i matczynych podczas rozwoju osobniczego. Fenomen ten występuje prawdopodobnie w czasie gametogenezy  i przekazywany jest przez gamety do zygoty, gdzie utrzymuje się przez cały okres rozwoju zarodkowego, być może nawet do końca życia, ale tylko w komórkach somatycznych. W komórkach linii płciowej genom wdrukowany, dziedziczony po rodzicach zostaje natomiast w którymś momencie wymazany, a w jego miejsce wprowadzany jest nowy, którego specyfika zależy od płci. Przypuszcza się, że w rodzicielskim piętnowaniu genomu odgrywają procesy metylacji i replikacji DNA oraz zmiany struktury chromatyny. Według ostatnich doniesień wymienione procesy zostają pod kontrolą obszaru określanego jako centrum piętnowania (ang imprinting centre), które prawdopodobnie ostatecznie reguluje ekspresję genów wzdłuż całego genu 15q11-q13.

Zespoły Pradego – Willego i Angelmana, choć spowodowane defektem molekularnym tego samego regionu 15q11-q13, charakteryzuje całkowicie odrębny  obraz kliniczny. Wiadomo obecnie, że oba te zespoły spowodowane są utratą funkcji odrębnych, choć sprzężonych ze sobą genów, które zlokalizowane są w regionie 15q11-q13 i ulegają piętnowaniu rodzicielskiemu. W przypadku zespołu Angelmana gen/geny odpowiedzialne za jego wystąpienie ulegają w warunkach prawidłowych napiętnowaniu (inaktywacji) na chromosomie pochodzącym od ojca. Brak matczynej kopii regionu 15q11-q13 zawierającego te geny prowadzi do powstania fenotypu zespołu Angelmana. Odwrotna sytuacja powoduje powstaje zespołu Pradera – Willego.

Wśród pacjentów  z zespołem Angelmana, w zależności od obserwowanych w nim zmian molekularnych, wyróżniono 4 klasy. Najliczniejszą stanowią chorzy (65 – 70%), u których stwierdza się rozległa delecję powstałą na nowo w regionie 15q11-q13 odziedziczonym od matki. Najprostszą metodą  umożliwiającą wykrycie delecji 15q11-q13 jest badanie cytogenetyczne z wykorzystaniem techniki HRT. Ponieważ technika HRT może dawać wyniki zarówno fałszywie dodatnie, jak i fałszywie ujemne, do celów diagnostyki delecji zaleca się obecnie stosowanie techniki FISH (metoda hybrydyzacji in situ, z możliwością fluorescencyjnej detekcji  sondy) bądź badanie polimorfizmu sekwencji mikrosatelitarnych lub polimorfizmu długości fragmentu restrykcyjnych z regionu 15q oraz analizę wzoru metylacji w loci  SNRPN bądź D15S63 w celu ustalenia obecności matczynego i ojcowskiego fragmentu 15q11-q13 (w zespole Angelmana uwarunkowanym rozległą delecją 15q11-q13 stwierdza się utratę fragmentu matczynego).

W przypadku stwierdzenia u dziecka dotkniętego zespołem Angelmana rozległej delecji 15q11-q13 ryzyko powtórzenia się choroby u dziecka z następnej ciąży jest małe (prawdopodobnie 1%); ewentualna diagnostyka prenatalna może zostać przeprowadzona z wykorzystaniem techniki FISH bądź analizy polimorfizmu sekwencji mikrosatelitarnych .

Do drugiej grupy zaliczani są chorzy (2-3 %) charakteryzujący się disomią ojcowską  chromosomu 15 (z reguły izodisomią, czyli mają dwie kopie jednego chromosomu 15 ojcowskiego). Dotychczas opisano zaledwie kilku pacjentów z zespołem Angelmana uwarunkowanym matczyną disomią chromosomu 15. We wszystkich tych przypadkach zaobserwowano lżejszy przebieg choroby z umiarkowanymi objawami ataksji, bez cech małogłowia i napadów padaczkowych oraz z mało charakterystycznym wyglądem twarzy (brak makrostomii i pronatyzmu ). Prawdopodobnie ojcowska disomia 15 w zespole Angelmana  spowodowana jest nie rozłączeniem się(ang. non-disjuncton) homologicznych chromosomów 15 w I podziale mejotycznym u matki  (najczęściej powyżej 35 r. ż.) i uczestniczeniem w zapłodnieniu monosomicznej komórki jajowej (pozbawionej chromosomu 15) z równoczesną duplikacją ojcowskiego chromosomu 15. Chorzy ci w analizie metylacji wykazują brak prążka matczynego. Obecność dwóch kopii ojcowskiego chromosomu 15 można u nich potwierdzić za pomocą analizy dziedziczenia markerów polimorficznych 15q.

Trzecią grupę (3-4%) stanowią pacjenci z pozornie prawidłowym chromosomem 15, u których stwierdza się jedynie odmienny niż u osób zdrowych wzór metylacyjny  w regionie 15q11-q13 (utrata prążka metylacyjnegospecyficznego dla allela matczynego) i u których w wysoce specjalistycznych labolatolatoriach wykrywa się mikrodelecje w centrum piętnowania, odziedziczone na chromosomie matczynym. Przypuszcza się, że pojawiające się denovo w komórkach linii płciowej dziadka chorego dziecka (ojca matki) mikrodelecje w centrum piętnowania nie pozwalają na wprowadzenie w komórkach linii płciowej jego córek (matek dzieci z zespołem Angelmana) piętna specyficznego dla płci żeńskiej, co powoduje, że dzieci tych matek dziedziczą po nich chromosom 15 z mikrodelecją w centrum piętnowania i z nieprawidłowym piętnowaniem (ojcowskim). Oznacza to, że zamiast aktywnych alleli na chromosomie matczynym, dziedziczą allele nieaktywne, będące przyczyną wystąpienia u nich zespołu Angelmana. Jeżeli w kolejnych pokoleniach nosiciele mutacji są tej samej płci choroba się nie pojawia. W przypadku stwierdzenia u dziecka mikrodelecji w centrum piętnowania ryzyko powtórzenia się choroby jest znacznie podwyższone (prawdopodobnie wynosi 50 %). Jeżeli mikrodelecja w tym regionie jest jedynie podejrzewana na podstawie nieprawidłowego testu metylacyjnego (prawidłowe wyniki pozostałych badań molekularnych), nie możemy zaproponować badania prenatalnego (we wczesnym okresie ciąży test metylacyjny jest bezużyteczny). Jeżeli natomiast mikrodelecja w centrum piętnowania została u chorego dziecka zidentyfikowana za pomocą specyficznych dla tego regionu sond ,istnieje możliwość jej wykrycia również u płodu we wczesnym okresie ciąży. Ostatnią grupę (ok. 20%) stanowią chorzy, którzy odznaczają się pozornie prawidłowym dziedziczeniem chromosomu 15 (za pomocą dostępnych badań molekularnych stwierdza się u nich dwa prawidłowe chromosomy 15 - - jeden pochodzący od matki drugi od ojca ). Są oni prawdopodobnie nosicielami drobnych mutacji w genie zespołu Angelmana. Fakt występowania ostatniej z wymienionych klasy chorych z zespołem Angelmana oraz brak podobnych przypadków wśród pacjentów z zespołem Pradera –Williego sugeruje, że za cechy fenotypowe zespołu Angelmana odpowiedzialny jest tylko jeden gen strukturalny, a za fenotyp Pradera -Williego dwa lub więcej genów. Jak dotychczas nie udało się jednak znależć (w obszarze minimalnej delecji odpowiedzialnej za wystąpienie zespołu Angelmana) genu, ulegałby piętnowaniu ojcowskiemu, czyli byłby aktywny transkrypcyjnie jedynie na matczynym chromosomie. W tej ostatniej grupie pacjentow, wśród rodzinnych przypadków stwierdzono, że chore rodzeństwo zawsze dziedziczy po matce ten sam chromosom 15,  który to matka odziedziczyła po swoim ojcu. Matka mająca  mutaję w genie zespołu Angelmana na chromosomie 15 pochodzącym od jej ojca jest zdrowa i nie ma żadnych objawów tego zespołu (u człowieka zdrowego gen zespołu Angelmana ulega napiętnowaniu na chromosomie ojcowskim, co równoznaczne  jest z jego inaktywacją i dlatego mutacja tego genu na chromosomie ojcowskim nie powoduje choroby). Jeśli natomiast matka przekaże potomstwu chromosom 15 z mutacją w genie, to na skutek braku obecności aktywnego genu na chromosomie matczynym zawsze wystąpi zespół Angelmana. Wystąpienie rodzinnego zespołu Angelmana zależy więc od obecności specyficznej mutacji genu  zespołu Angelmana oraz od ,,przejścia” mutacji przez matczyną mejozę. Identyfikacja kliniczna tego typu przypadków jest niezmiernie ważna ze względu na brak obecnie jakiegokolwiek diagnostycznego markera molekularnego i wydatnie podwyższone ryzyko wystąpienia choroby (50%). W diagnostyce laboratoryjnej zespołu Angelmana w przypadku każdego chorego i jego rodziców należy bezwzględnie wykonać badanie cytogenetyczne za pomocą HRT w celu wykrycia obecności aberracji strukturalnych regionu 15q11-q13. U około 5 % matek chorych dzieci stwierdza się inwersje bądź translokacje zrównoważone wciągające region 15q11-q13, które predysponują do wystąpienia u ich potomstwa delecji 15q11-q13 i zespołu Angelmana lub matczynej disomii chromosomu 15q11-q13 i zespołu Pradera – Williego. Stwierdzenie nosicielstwa aberracji chromosomowej u matki jest wskazaniem do przeprowadzenia badania prenatalnego za pomocą techniki FISH bądź analizy polimorfizmu sekwencji satelitarnej . Wykazano (Kishino T. I in. Nature Genet . 1997 oraz Matsura T. i in. Nature Genet . 1997), że mutacje genu UBE3A są zaangażowane w patogenezę zespołu Angelmana. Produkt białkowy tego genu, enzym E3, ligaza  ubikwityna – białko ma wpływ na prawidłowe funkcjonowanie ośrodkowego układu nerwowego poprzez selekcję substratów poddanych proteloizie przebiegającej z udziałem ubikwityny.
 

Objawy kliniczne i historia naturalna zespołu Angelmana  

 Przy rozpoznawaniu zespołu Angelmana, podobnie jak i przy rozpoznawaniu innych zespołów genetycznie uwarunkowanych, w których fenotyp zmienia się wraz z wiekiem, niezwykle pomocna jest znajomość historii naturalnej. Dzieci chore rodzą się z ciąży i porodu o powikłanym przebiegu, z prawidłową długością i masą ciała (z reguły jednak niższą o około 200 – 300 g od masy urodzeniowej zdrowego rodzeństwa) oraz pozostającymi w granicach normy obwodami główki i klatki piersiowej. U około 72% chorych występują zaburzenia w odżywianiu. Obserwuje się trudności w ssaniu (dotyczy to zwłaszcza karmienia naturalnego), wymioty po posiłkach (często przez nos) oraz mały przyrost masy ciała. Zakrztuszenie się pokarmem (niekiedy rozpoznaje się reflux przełykowo – żołądkowy) często prowadzi do zaburzeń oddechowych. U około 15% chorych noworodków wymienione zaburzenia są przyczyną hospitalizacji. We wczesnym okresie życia dzieci te sprawiają wrażenie nadmiernie spokojnych, są wiotkie, przy trzymaniu na rękach wyczuwa się drżenie ich ciała, u niektórych z nich występuje, wkrótce zresztą ustępujący, oczopląs.
Widoczne opóźnienie rozwoju psychoruchowego obserwuje się ok. 9 mies. ż ., u niektórych chorych rozwój psychoruchowy do końca 1 r. ż. wydaje się prawidłowy. Opóźnienie rozwoju ruchowego spowodowane jest wiotkością mięśni tułowia, nadmiernym napięciem mięśniowym w kończynach dolnych oraz zaburzeniami równowagi. Dzieci te siadają samodzielnie pomiędzy 1 a 3 r. ż. Z powodu hipotonii tułowia, siedzą w charakterystyczny sposób, podpierając się jedną ręką ;kończyny dolne, w których jest nadmierne napięcie mięśniowe ,trzymają szeroko rozsunięte i sztywne. W nietypowy sposób, około22 mies. ż. następuje raczkowanie, które przypomina czołganie się w stylu „komando”, albo przemieszczanie się na pośladkach. Generalnie nie lubią pozycji brzusznej, jednak niektóre z nich  opierając sztywne kończyny o podłoże właśnie z  tej pozycji, usiłują oderwać ramiona od podłoża i robią to znacznie  wcześniej niż zdrowe dzieci. Samodzielnie chodzą  między 18 mies. a 7 r., przeważnie od 5 r. ż. Mają bardzo charakterystyczny chód: chwiejny (ataktyczny), na szerokiej podstawie i sztywnych dolnych kończynach. Niestety ok. 30% nie chodzi, co powoduje najczęściej boczne skrzywienie kręgosłupa obecne dosyć często od urodzenia, a także znaczna wiotkość tułowia i nasilona spastyczność kończyn dolnych. Szczególnie charakterystycznym objawem choroby jest sposób bycia chorych, którzy sprawiają wrażenie szczęśliwych, gdyż są towarzyscy i często się uśmiechają . Pierwszy uśmiech pojawia się we właściwym czasie (4 – 6 tydz. ż.) i jest łatwym do sprowokowania  chichotem, który wymyka się z pod kontroli. Śmiech jest nieadekwatny do sytuacji (np. występuje w czasie injekcji). W młodszym wieku napadom śmiechu towarzyszy machanie lub klaskanie rękami, nadmierna pobudliwość ruchowa i krótka koncentracja. Napady śmiechu nie są warunkiem koniecznym rozpoznawania tego zespołu, jednak ich występowanie u 96% chorych pomaga w ustaleniu rozpoznania. Innym charakterystycznym symptomem omawianego zespołu jest brak mowy u około 35% dzieci. Pozostałe dzieci wymawiają zaledwie pojedyncze słowa, zwykle: mama, tata, baba. Porozumiewają się z rodzicami używając gestów lub za pomocą  wskazywania czy też pociągania za rękę bądź odzież. Uwielbiają, kąpiel, załamujące się refleksy świetlne oraz hałas np. wywołany podczas zabawy wydającymi dźwięki zabawkami. Do stałych objawów zespołów genetycznych należy krótkogłowie i małogłowie (poniżej 25 centyla) u dzieci powyżej 2 roku życia. U niektórych z nich (około 35 %) występuje poziome zagłębienie w postaci bruzdy w okolicy potylicznej. Zmiany w wyglądzie twarzy związane są przede wszystkim ze stałym wysuwaniem języka oraz postępującym prognatyzmem. Dziecko zazwyczaj trzyma język między zębami lub, w późniejszym wieku wykłada język na wargi a nawet na brodę. rawdopodobnie spowodowane to jest małą żuchwą i stromym ustawieniem podstawy czaszki. Rysy twarzy są delikatne, oczy mogą być osadzone głęboko. Zęby są rozstawione szeroko, a u starszych dzieci powierzchnie górne koron zębów są łukowato wycięte z powodu wysuwania języka. Usta są bardzo duże. Broda jest wydatna, a dolna część twarzy może wydawać się „chomicza” (szeroka). Pomimo odrębności w wyglądzie, dzieci są bardzo podobne do swoich rodziców. U dużej populacji (70% chorych) obserwuje się hipopigmentację skóry, włosów i oczu. Włosy są jasne lub rude, a skóra jasna i wrażliwa na promienie słoneczne. W warstwie przedniej zrębu tęczówki oraz w naczyniówce stwierdza się niedobór barwnika. Dotyczy to dzieci z udokumentowaną badaniami molekularnymi delecją regionu 15q11-q13.
 
 Objawy neurologiczne

Dzieci urodzone z zespołem Angelmana są na ogół niespokojne od urodzenia, cechuje je „pełna niepokoju aktywność”. Przez cały czas wykonują ruchy rękami. W okresie późniejszym (u około  44% chorych) występują stereotypie, rzadziej atetotyczne  ruchy palców rąk, obserwuje się również atetyczną postawę. Zauważyć można też charakterystyczne objawy w postaci mimowolnych ruchów szarpiących mięśni tułowia i kończyn górnych. Dzieci często lubią wkładać palce do ust i nadmiernie się ślinią. Stale poruszają ustami jakby coś żuły. Jednym z najbardziej stałych objawów neurologicznych jest ataksja (100%) najłatwiejsza do zaobserwowania u dzieci chodzących. Hipotonia tułowia i hipertonia kończyn dolnych ze wzmożeniem odruchów głębokich, zwłaszcza z mięśnia czworogłowego uda, występuje u ponad 90% dzieci. W każdym wieku mogą pojawić się drgawki zanotowane u około 80% chorych, które z reguły jednak ustępują około 10 r. ż. Pierwsze drgawki pomiędzy 18 a 24 mies. ż. najczęściej towarzysza wyrzynaniu się zębów lub gorączce. Okres drgawek występuje z reguły przez 3 – 4 tygodnie, potem okresy bez drgawek mogą trwać przez kilka miesięcy, po czym drgawki znów się pojawiają. Nasilenie drgawek następuje około 4 r. ż. i trudno poddaje się leczeniu. Najlepszy efekty lecznicze osiąga stosując klonazepam, albo kwas walproinowy. W okresie niemowlęcym drgawki mają postać kurczu niemowlęcego, potem obserwuje się napady małe, uogólnione bądź miokloniczno – astatyczne. Zapis EEG jako nieprawidłowy, zanotowano również u chorych, u których drgawki nie występują, uważany jest obecnie za jeden z najbardziej stałych objawów, ułatwiających ustalenie rozpoznania. Na charakterystyczny zapis EEG składają się następujące rodzaje nieprawidłowości: czynność średniowolna o niskiej częstotliwości (4 – 6 c/s) i wysokiej amplitudzie (200 uV), często uogólniona, następnie czynność wolna (2 – 3 c/s) o bardzo wysokiej amplitudzie (200 – 500 uV), najbardziej wyrażona w odprowadzeniach przednich  oraz zespoły iglica – fala w połączeniu z komponentami o częstotliwości 3 – 5 c/s i znacznie podwyższonej amplitudzie (powyżej 200 uV), głównie rejestrowane z tylnych części mózgu i nasilające się po biernym zamknięciu oczu. Niekiedy trzeba wykonać więcej aniżeli jedno badanie EEG, żeby wykazać obecność wymienionych nieprawidłowości. Wraz z wiekiem (około 10 r. ż.) zapis EEG się normalizuje. Typowym objawem jest występujące zaburzenie snu, zwłaszcza pomiędzy 2 a 6 r. ż. Dzieci zasypiają na około 5 godz. na dobę i w nocy wykazują niezwykłą aktywność. W roku 1995 opublikowane zostały kryteria diagnostyczne dla zespołu Angelmana, pomagające weryfikować rozpoznanie kliniczne i identyfikację pacjentów dotkniętych tym zespołem, u których powinny być wykonane badania molekularne w odpowiednim zakresie. Na podkreślenie zasługuje fakt, że rozpoznanie kliniczne odgrywa wiodącą rolę w rozpoznawaniu zespołu Angelmana, ponieważ przy obecnym stanie wiedzy zespół ten można na poziomie molekularnym potwierdzić tylko u 80 % pacjentów.

Kryteria diagnostyczne zespołu Angelmana ( wg Williamsa i wspólników )
 Ogólne dane dotyczące rozwoju
1. Prawidłowy przebieg ciąży i porodu, prawidłowy obwód główki po urodzeniu. Nie ma widocznych wad rozwojowych.
2. Wyraźne opóźnienie rozwoju pomiędzy 6 a 12 mies. ż.
3. Opóźniony rozwój bez widocznego okresu pogorszenia (nie stwierdza się czynności nabytych uprzednio).
4. Prawidłowe wyniki badań laboratoryjnych (prawidłowe profile metaboliczne, hematologiczne i chemiczne)
5. Prawidłowy obraz mózgu w tomografii komputerowej i / lub w rezonansie magnetycznym (niekiedy umiarkowany zanik kory mózgu)
 Charakterystyka kliniczna
 Objawy stałe ( 100 % chorych )
1. Opóźniony rozwój zwłaszcza ruchowy
2. Zaburzenia mowy: brak mowy albo wymawianie zaledwie kilku słów, komunikowanie się z otoczeniem za pomocą gestów.
3. Zaburzenia równowagi; zazwyczaj ataktyczny chód i / lub drgawkowe ruchy kończyn
4. Unikalny (niezwykły) sposób bycia: częste napady śmiechu lub częste uśmiechanie się, radość z życia, wzmożony nastrój, któremu towarzyszy machanie rękami, nadmierna pobudliwość ruchowa, krótka koncentracja uwagi .
 
Objawy często występujące (powyżej 80 % chorych)
1. Zahamowanie wzrostu obwodu główki, prowadzące około 2 r. ż. do małogłowia.
2. Napady padaczkowe, ujawniające się zazwyczaj przed 3 r. ż .
3. Nieprawidłowy, charakterystyczny zapis EEG: czynność wolna (2 – 3  c/s) o bardzo wysokiej amplitudzie, liczne zespoły iglica – fala.
 
Objawy towarzyszące (20 – 80% chorych)
1. Płaska potylica.
2. Zagłębienie w potylicy.
3. Wysuwanie języka.
4. Wypychanie języka.
5. Zaburzenia odżywiania w niemowlęctwie.
6. Prognatyzm.
7. Szerokie usta, szeroko ustawione zęby.
8. Nadmierne ślinienie się.
9. Nadmierne ruchy warg (żucie).
10. Zez.
11. Hipopigmentacja skóry, włosów i oczu (tylko u pacjentów z delecją  15q11-q13).
12. Wzmożone odruchy ścięgniste głębokie z dolnych kończyn.
13. Podniesione i zgięte ramiona, zwłaszcza u chodzących.
14. Nadmierna wrażliwość na wysoką temperaturę.
15. Zaburzenia snu.
16. Fascynacja wodą.
 

 Charakterystyka sześcioletniej dziewczynki

 Izę poznałam, gdy miała niespełna 4 lata. Sprawiała dobre wrażenie. Siedząc, nie wyglądała na niepełnosprawne dziecko. Nie charakterystyczne rysy malowały się na ładnej twarzyczce dziecka. Ozdobą twarzy są niespotykanie niebieskie oczy i zawsze układające się do uśmiechu usta. Towarzysko wyciągała ręce przed siebie, można ją było wziąć od rodziców w dalszy kącik sali, żeby zobaczyć reakcję na rozłąkę. Dała się wziąć na ręce obcej osobie nie oglądając  się na rodziców, jakby łatwo nabierała zaufania. Samodzielnie siedząc wykazywała niepokój ruchowy, pragnąc często zmieniać pozycję ciała, jakby w poszukiwaniu nowych wrażeń, które ją pociągały i niepokoiły. Iza samodzielnie wstawała przy stabilnych sprzętach np. chodziku, pokonywała różne trudne przeszkody, wąskie przesmyki, aby wejść do środka i spenetrować tamto miejsce. Szybko i zgrabnie czworakowała po dywanie. Każdą rzecz, którą wzięła do ręki badała ustami i językiem. Posługiwała  się kilkoma słowami „am”, mama, „ebe”. Utrzymywała kontakt wzrokowo – dotykowy, przyjmując każdy gest za przejaw akceptacji. Problemy z jedzeniem pojawiły się wcześnie, uczyła się ssania, potem jedzenia łyżeczką wykazując przy tym upór i niezadowolenie wyzwalające pobudliwość ruchową. Pomimo krótko przespanej nocy miała w sobie dużo energii na poznawanie najbliższego otoczenia. Tomografia komputerowa nie wykazała zmian w obszarach mózgu. Napady padaczkowe pojawiały się od czasu do czasu krótkimi atakami.
Mając 6 lat Iza bardzo lubi przebywać w toczeniu dzieci. Przytula się do nich, głaszcze je po głowie, ale jednocześnie bardzo chętnie zabiera im zabawki, chwyta za włosy, czasem gryzie. Lubi towarzystwo dorosłych, w kontakcie wzrokowym rozmawia tylko sobie znanymi słowami, wśród których można usłyszeć: mama, baba, „gaga”. Zakres rozumienia mowy sprowadza się do  niektórych prostych poleceń i rozpoznawania swojego imienia. Koncentracja uwagi jest wydłużona do kilkunastu minut, chętnie manipuluje przy zabawkach i sprzętach. Lubi bawić się lalką, którą układa na piłce do rehabilitacji i demonstruje ćwiczenia z lalką. Interesuje się różnego rodzaju dźwiękami, lubi zabawki dźwiękowe i instrumenty perkusyjne . Rozwinęła mowę ciała, w której poprzez gesty i mimikę wyraża własne uczucia, potrafi się przywitać i pożegnać, okazać radość, smutek. Chodzi samodzielnie na lekko usztywnionych nogach z rękami uniesionymi i zgiętymi w łokciach lub idąc popycha przed sobą wózek. Zaufanie do ludzi, wydłużona koncentracja uwagi i zamiłowanie do aktywności ruchowej sprawia, że chętnie i lepiej  ćwiczy w parach np. metodą W. Sherborne .Dzisiaj bawiłyśmy się we dwie dużą piłką, Iza kilkakrotnie poprawiała moje palce na piłce, chciała, żebym przytrzymała ją w miejscu, a ona wspinała się, aby na niej usiąść.

 

Ochrona Prawna

piecz_prewencyjna_koksztys.jpg

Zjazdy i seminaria

Zespoły