fucidin for purchase without a prescription floxin pills online in the india what type of seizures is dilantin used for discount ditropan otc online tretinoin 0,025 india usa overnight pharmacy flomax pills online in the australia purchase doxi 1 on line in india wellbutrin sr uk online what is diclofenac sod ec 75 mg used for side effects of haldol iv olanzapine nhs choices buy curacne tablets endep online in canada can you buy adalat in ireland cheapest zyrtec d rhinocort doctors online buy cytotec tablets usa pharmacy usa online affordable paypal lasuna drug class haldol ordering online pharmacy liponexol rx cheapest cialis sublingual in the uk maxalt delivery uk generic wellbutrin sr paypal venda alli internet drug canadian billig nitrofurantoin online kaufen mexican pharmacy online adderall online no prescription uk for diclofenac gel is generic malegra dxt available in usa how to order floxin discount femara of canada bystolic 100mg buy ampicillin online pharmacy shipped to canada how fast will i lose weight on wellbutrin what does accuran compazine mexico no prescription zerit pharmacy buy tretinoin online antabuse overnight himcolin pills online in the india adalat without a prescription from canada cefixime comprare actoplus drug in canada pharmacy american cefadroxil online brand viagra india pcos metformin forum comprar permethrinum en argentina where to buy alesse online uk what drug category is digoxin revatio fast usa buy coumadin online reviews does generic cialis work forum zoloft canada crestor perth australia prescription card order nexium lantus buy online us where to buy tretinoin 0,025 online uk buy fluss 40 online canada no prescription toradol noprescrition needed uk online pharmacy cymbalta drugs like it buy vantin online amazon colchicina dosage too high zyloprim cheap us pharmacy www.canadian pharmacy 24h.com discounts generic pills for duprost allopurinol cost in canada buy over the counter protonix online bactroban online mexico buy sinequan in singapore viagra sublingual perth australia lipitor generic brands quetiapinum from australia order estrace from australia without prescription how to use the pill levlen ed where to buy tricor online without rx what is finasteride made out of buy diflucan tablets overnight delivery on levothyroxine online saw palmetto in costa rica where do i eurax in india levothroid cheap mexico pharmacy cheap cialis soft sale uk do acai tablets work l tryptophan user reviews propecia cheapest price australia florida pilex toradol uses migraine order contact lenses no prescription needed retin a ge in croatia pfizer viagra patent element rejected lilly fight buy accutane with e check discount tamoxifen of canada retin a micro gel .04 reviews costco pharmacy online ordering aciclovir tablets review buy prometrium 10 propecia without script buy renova boots pharmacy usa buy azurette without prescription female viagra uses medication proair hfa albuterol sulfate inhalation aerosol liquid buspar review cialis online switzerland cheap viagra plus no prescription l tryptophan tablets on line to buy buy diprosone have no prescription sore throat from flagyl prevacid birth control online uk canada bactroban tablets online furosemide italiano antivert canadian online where to buy vasotec with mastercard revia online mexico what is stediril tablets buy abilify with paypal levitra orodispersible tablets order tenormin 50mg naprosyn on line in the uk where to buy citalopram with echeck what is compazine mg used to treat acticin tablets purchase on line mail order hytrin effexor xr prices cvs buy rumalaya forte in australia aceon spain over counter sinequan capsules alli diet pill recall endep where to buy in canada order alesse birth control pharmacy arava medication side effects elocom birth control online us long term side effects of ginseng how to order almetec mail order sarafem online methotrexate canada online no prescription purchase colospa mg synthroid patient reviews buy precose online cheap trental drug oversea what do abilify tablets look like inderal tablets uses tadalis online pharmacy shipped to canada bystolic online in uk propranolol delivery purchase shuddha guggulu online rosuvastatin 10 mg tablet depakine chrono order by phone most reliable place to buy yagara online stromectol suppliers overseas half price alfa flucon raciper online mexico prescription drug ditropan what kind of dog is in the cymbalta commercial geriforte syrup prix en pharmacie en france costo cialis mexico precio costco pharmacy cleocin gel price typical cipro dosage for uti how to get cialis no prescription buy lamisilate online with out prescription viagra shop in mumbai buy frumil mexican pharmacies cardura tablet sale cheap genuine cardizem online where to buy mircette online mexico order kamagra gold online uk sleep medicine trazodone amoxycillin canadian online diclofenac gel delivery purchase dapoxetine on line in india generic erythromycin gel suppliers of indinavir in us chloroquine phone orders buy entocort hong kong economics best online pharmacy generic nitrofurantoin what is the dosage for evista reviews on aripiprazola betnovate otc europe all types singulair pills propranolol medication where to buy is it legal to bring prescription drugs from mexico how long does it take procardia to work for contractions relafen side effects diarrhea topamax pills buy cheap depo provera lotrel buy uk why has zitromax been discontinued zovirax precio mexico no prescription cleocin cialis soft cheap price precio del shampoo nizoral en mexico levitra vardenafil dose order nitrofurantoin tablets atacand from usa pharmacy betnovate cream for dogs cleocin medication pregnant differin gel comprar where can i get terramycin from buy clomifene pills in the mexico where can i buy brand levitra in canada purchase combivent on line in mexico florinef price zyrtec 10mg tablets 30 can you buy brand levitra over the counter in germany gregory z pack review dilantin iv side effects buy combivent paypal accepted xalatan usa cvs prices buy zyloprim online overnight europillsrx comprar cymbalta spain discount zofran of canada ampicilina coupons legal buy zyvox online canada brahmi gadi katha movie online free pariet express canada order elocon ointment mometasone pills buy cheap ditropan buy apo furosemida canada zentel 400 india buy carbozyne online australia no prescription cheap orlistatum free delivery purchase accuran in india ampicillin reviews and dosage phone in order for flunil generic retin a 0 025 buy canada aristocort delivery uk zestril mg order what is zyrtec tablets naprosyn pharmacy coupons bupropionum generic name femara for sale canada order phenergan order nitrofurantoin on line uk how much will atorlip 10 cost order ephedraxin without prescription glucotrol xl buy online us phenergan australia companies only buy generic doksazosin lek online with prescription uk pharmacies online that sell tamsulozin alli coupon code chloramphenicol overseas cost of allegra d 24 hour clincin with paypal payment ponstel without prescription pills arzomicin usa purchase orlistat on line in the uk aygestin where can i buy it buy generic caffeine ergotamine online no prescription what drug category is triamterene what does bactrim treat std online fluconazol india lisinopril dosage 10mg ashwagandha tablets himalaya cheapest zocor tablets uk getting aciclovir in australia order viagra professional in sustiva prix en pharmacie en france depo medrol india flagyl para que sirve eve mentat self cost generic from glucophage alesse discount medications purchase digoxin in india avodart by mail singulair pas cher doxycycline side effects birth control pills rx4 pharmacy clotrimazole and betamethasone buy online zofran overnight no rx hair loss forum propecia side effects cymbalta phone orders alli pct buy is the canadian pharmacy safe to use where to buy tofranil online mexico dangers of alli weight loss pill can you buy otomax over the counter in germany what do lopressor pills look like online generic albenza ceftin tablets side effects cheap genuine nitrofurantoin online albenda generic australia buy amitriptyline for dogs penegra generic 2013 drugs generic from femcare nizoral prices at costco how long does wellbutrin take to work to quit smoking midamor over counter uk paxil price india geriforte syrup women buy how much dramamine should i take to trip generic dutasterid in usa clomid twins ovulation cycle lipotrexate for sale calan medicine online cost of protonix vs prilosec best price for real proscar buy roxithromycin capsules buy generic fluoxetina online with prescription orlistat 100mg manipulado buy salbumol online uk no prescription albendazole combined ivermectin buy probalan online mexico no prescription flagyl india no prescription tetracycline costco blopress usa cvs prices buy generic pariet online no prescription movalis shelf life top 10 online differin sites fucidin mail order how to use fincar buy nolvadex uk bodybuilding discount minocin from canada proguanil chloroquine prices stromectol mg uk viagra professional how to buy finpecia from usa metformin denk side effects viagra plus sale prescription pill very cheap glucotrol xl himcolin online australia abilify no prrescription side effects of prilosec mayo clinic unisom pills side effects otc ed pills at walmart can you get high off robaxin 500mg nizoral shampoo side effects women generic premarin pills abana prices usa betapace on the internet deltasone buy online india reglan no prescription needed canadian online pharmacy non generic sarafem safe to buy generic strattera from uk claritin generic rite aid fast vytorin delivery aspirin maximum dosage for adults buy lexapro online safely levitra super active discounted canadian drug company amantadine norvasc 5 mg tabs disulfiramo pharmacy mail order where do i sinequan in canada fexofenadine dosage pediatric tamoxifen citrate canada online buy lotrel canada drug store where do parietal bones meet we are young lyrics proscar online india zyrtec price walgreens best place to buy oestrogel in canada zyloprim pills drugstore betapace direct pharmacy canada buy levothyroid without prescription brand viagra noprescrition needed canada online pharmacy zyprexa canada drug store metformin hcl manufacturer in india what is cholestoplex lotrisone pharmacy online cheapest augmenting path where to buy aviane 28 online without rx canadapharmacy24 online levitra soft tablet sale tricor cheapest rate brand advair diskus online buy generic phenamax online no prescription buy actos online uk order minipress on line mexico cheap generic viagra co uksales cheap generic viagra co uk klipal codeine dosage too high flagyl suspension precio online nizagara purchase novo digoxin drug canadian pharmacy generic levaquin picture dramamine without prescription canada buy cialis professional online from australia how to buy acticin in london can you buy betapace prescription online viagra sublingual birth control online uk buy lamisilate with no script ventolin coupon printable metoclopramide without a script zestoretic price risperdal generic australia is generic carbozyne available in usa nexium delayed release oral suspension research grade glucovance buy accutane 30 mg zoloft overdose death lioresal pills drugstore purchase lotensin cheap mail order pharmacy tech jobs arizona side effects of augmentin antibiotic in women minocin drugstore com pricing medicine prescription cholestoplex online ciprofloksacin us companies only alli diet medication reviews motilium online from usa lasix brand positioning cymbalta fibromyalgia approval propecia generic mexico tamsulosin 0.4mg price quibron t on line in the uk buy midamor cheap order ampicillin online no prescription overnight aygestin over counter uk buy advair diskus online without prescription vermox legal in england cheap canadian cleocin gel no prescription where can i get diflucan online prices buy retino a cream 0 05 uk isoniazid suppliers overseas western drug floxin buying floxin in manchester thyrox online pharmacy uk decadron coupon code can you buy generic aldactone online ordering medrol mexico buy tretinoin cream in canada non generic famvir online generic zyvox safe cost of retin a 0 025 elocon ordering no prescription aripiprazola buy without liv 52 india price drug market order cialis sublingual v gel online pharmacy uk qsymia reviews buy liv 52 pills in the india uk buy roaccutane without prescription post cycle therapy exelon zofran side effects long term use lantus precio mexico order sinequan online no prescription with a mastercard evista pills online in the india zyloprim online order midamor no prescription canada buy proscar online no prescription united states pak and save online shopping buy online celadrin generic nizagara tablets from buy trusted pharmacies online viagra plus over the counter order trandate pills buy gabapentine with no script comprar amoxicilina portugal valtrex 500mg caplet why has septilin been discontinued pharmacy schools in dublin ireland viagra online generic cheap cost of viagra 100mg walmart buy generic zoloft india bactrim from canada with no prescription do i need a prescription for avodart cialis generic canada that accepts paypal zanaflex express canada yasmin drug schedule where to buy actoplus met online usa calan by mail order minocycline drug in usa pharmacy purchase calan on line in mexico forum cheap online order allegra ordering beconase aq mexico global pharmacy canada inc buy roaccutane uk online aricept side effects 5mg buy caprysin online overnight delivery online sildenafila purchase why is renvela better than renagel tetracycline pills drugstore list of canadian pharmacies nizagara online with out prescription thyroxine online from canada buy zyloprim hong kong cheapest allopurinol hcg and nolvadex pct can men take hydroxycut max for women lexapro uk brand name buy zestril 40 ventolin for sale uk where to buy albendazole prescription buy generic reglan online can i make lithium online vytorin overnight delivery revista hola pampita en mexico buy valtrex online from canada buy thyrohormone online thru paypals lincocin sale boots estrace london pharmacy microzide online in uk alavert generic canada discount atorlip 10 cheap ginseng sale uk current price cefadroxil fml forte over counter uk cheap lopressor buy online what drug category is abana ephedraxin where to buy in canada what is the side effects of fertomid where purchase female cialis para que se usa depakote celebrex online usa pyridium for sale australia buy omnicef patch buy fasigyn online reviews what does parietal lobe do list of tesco stores selling brand advair diskus northwest pharmacy coupons 2010 bupropion tablets on line to buy erexin v noprescrition needed usa online pharmacy hoodia online mexico epivir hbv shoppers drug mart glucophage dosage and administration buy sertralina online amazon probalan for daily use stieva a 0.01 reviews how long does it take for lansoprazole to work pastillas sertralina para que sirven list of tesco stores selling duprost alphagan 40 mg dose uk buy levitra super active without prescription how to import amoxil how to buy lamictal in london fast plaquenil delivery purchase priligy mg hoodia cheap us pharmacy what organisms does doxycycline cover sotalex 160 mg bijsluiter list of tesco stores selling benadryl buy acivir pills online usa pyridium bladder medicine where do i depakine chrono in mexico bentyl ibs forum cheap super kamagra uk lopid not generic buy trial erection packs 3 tablets usa abg 100 pill id side effects of prednisone for small dogs sildenafil citrate tablets from buy canada and ondansetrona metoclopramide with no subscription cost of nolvadex without insurance geo news awam ki adalat cabgolin uses medication himcolin no prescription needed canadian online pharmacy que es triamcinolone acetonide cream usp 0.1 is generic levaquin available in usa where to buy hydrodiuril mg tenormin tablets purchase on line buy speman pills in the india antivert online canadian is cabaser a prescription drug purchase generic lasix trental drug in mexico pharmacy how to order atorlip 20 where to buy almetec online canada himcocid with prescription v gel india no prescription demadex no prescription overnight delivery doxycycl hyc 100mg cap side effects levitra super active canadian medications without prescription where to buy viagra in bali cholestoplex prix en pharmacie en france buy buspar online with no prescription what is the generic name for ceftin order arimidex on line canada buy evista online from australia how to get free chlamydia medication eldepryl canadian pharmacy tadapox australia price dramamine birth control online us maximum paroxetine dose ordering viagra online in canada prescription alli orlistat 60mg online drugstore without prescription viagra cialis srbija prodaja nordette from canada where to buy actoplus met mg arjuna with no subscription extendaquin no prescription canada geriforte drugstore.com azitromicina medication side effects amlodipinbesilat brands india minocycline for rosacea reviews obelit pills online in the usa what does ampicilina buy rogaine 5 online no prescription usa purchase acai pure benadryl pharmacy usa reviews on dulcolax balance billig bystolic online kaufen safe place order allopurinol triamterene hctz drug classification novartis prevacid recall aldactone generic wikipedia drugs prinivil online without rx what is the medication suprax used for aviane 28 mg order usa buy promethazine without prescription unisom 48 tablets aciclovir tablets what are they for risperdal drug in uk pharmacy building block gallery content control cheapest valtrex in the uk ditropan reviews and dosage does tricare for life cover viagra side effects of cardizem trazodone online usa sildenafil citrate on line in the usa indian albendazole mg cheap tadalafil 20mg diarex express canada can you only get avapro on prescription viagra online germany safe to buy generic estro from canada buy mestinon cheap diovan no perscription finast perth australia olanzapine side effects uk dostinex bodybuilding forums buy oristal capsules cheapest cipro paypal purchase brand viagra lowest price stediril without a prescription from uk tenormin wiki stieva a cream 0.01 review purchase disulfiramum in us generic form of phenergan coumadin buy online uk cleocin phosphate iv solution zetia from china buy birth control pill online no prescription zyrtec online in uk lotrel lawsuit canada best place to buy fluss 40 purchase ortho cyclen mg trial erection packs 2 canada prescription evista online in uk buy orlistat tablets uk is online viagra genuine buy omnicef 40 where to buy hoodia pills wal mart pharmacy online pharmacy maxalt mlt side effects best price cymbalta 60 mg renova without a prescription from uk pharmacies online legal where is purim celebrated prezzo levitra in italia pariet price uk buy paxil online without prescription generic pills for tenormin over the counter retin a 0 025 where to get proscar cytotec to purchase without a prescription zocor over counter uk can i buy online cheap valtrex generic zanaflex usa pharmacy zestoretic in the uk now where to buy calcium carbonate in canada cheap albuterol colchicina order canada how long does suprax stay in your body resources for ciplox tamsulozin perth australia metformin dosage in canada rogaine 2 over the counter uk i pill accuran website generic probalan safe aciphex 20 mg twice day bactrim forte ulotka dla pacjenta buy viagra jelly online no prescription united states pharmacy buy drugs liv 52 how often can i take 36 hour cialis comprar pastillas para abortar argentina accutane to buy order motrin samples free trial non prescription colored contact lenses canadian food and drug inspection agency orlistatum canada prescription estradiol valerate over the counter australia zerit roche precio argentina almetec pills sweat can i make l thyroxine lotrel without a prescription from canada thyroxin without insurance how long does it take levaquin to work for prostatitis buy voveran sr tablets uk famvir rx bupropion prescription uk cialis and viagra online order diflucan online no prescription with a mastercard side effects of venlor tablets most common side effects of clozaril side effects of tetracycline for acne aldactone cheap overnight delivery buy kamagra chewable 5mg tablets where to purchase geriforte syrup elavil for men sale in uk kytril paypal mentat from canada without rx comprar cystone original en madrid order celadrin from canada without prescription pharmacy degree liverpool ortho tri cyclen no prescription all types actoplus pills trazodone lowest price overseas pharmacy no prescription novo digoxin minocin sa capsules brittle asthma prognosis order aristocort rx detrol lowest price tulasi order online printable in store cialis coupons is it legal to buy antibiotics online in the uk can you buy atacand lowest candesartan tenormin no prrescription where can i buy albenda mg canadian healthcare mall net top 10 online ciprofloxacina sites actoplus met pills online in the mexico purchase provera 2.5 mg nizoral no prescription fedex ups best site to buy etodolac how to get citalopram where can i buy tricor online without a prescription get viagra prescription singapore emsam from uk viagra soft roche precio argentina casodex pharmacy order capoten canada prescription florinef without a prescription from australia comprar cialis de 5mg generic albenza overnite shipping ginseng pills for men order dulcolax canada best place to buy keftab in uk study pharmacy online usa cheapest otomax paypal buy kamagra oral jelly from india ketoconazole shampoo for dogs decadron generic india what does tegretol xr do what happens if my synthroid dosage is too high where can i get some tretinoin 0,05 how to order fasigyne generic dostinex usa valtrex to buy in the canada without a prescription bupron sr generic for best site to buy diflucan best place to buy coversyl in uk no rx rumalaya gel online cheap erexor eutirox 50 mg effetti collaterali cheapest place to buy nicotinell how to get bentyl in australia speman forte reviews 25 mg promethazine side effects purim medication order purchase keppra on line in uk buy clomid in australia online zitromax online with out prescription overseas pharmacy no prescription cleocin gel xenical dosage form canadian prescriptions in the us baclofen 20 mg side effects reglan en mexico dilantin order online is diclofenac over the counter in uk serevent over counter uk purchase bystolic on line in usa can you order rhinocort allergy buy ceftin without a prescription from canadian pharmacy buy mentax usa artane online usa bonnispaz from europe buy sumycin online amazon differin online pay paypal what does look like deltasone online aspirin online australia buy revatio online from australia buy caffeine ergotamine boots fineviagra anxiety and depression medication generic for serevent diskus how to buy medication online lawsuit against prilosec cheap viagra pills cialis mango muffins healthy recipes buy lisinopril hctz online prozac with no subscription ordering indocin here in canada kamagra oral jelly pharmacy order best place to buy glucotrol xl in australia casodex 150 mg side effects clomiphene citrate 50 mg for women where do i buy cymbalta emsam birth control online canada brand viagra pill canadian unisom no prescription needed canadian online pharmacy online pharmacy tamoxifen buy stromectol inhaler canada buy risperdal next day where to buy prandin online india atarax forum online pharmacy cod zoloft 100mg tabs cyproheptadine for cats appetite stimulant buy quetiapinum online reviews uk pharmacies online that sell cabgolin vermox with paypal payment discount brand cialis mg zestoretic where to get generic motilium india cheapest citalopram in the uk cialis jelly prescriptions buy otomax pills in the mexico cilest online pay paypal buy citalopram singapore how to purchase cialis soft how to order fincar order c ratioph from usa without prescription buy sumycin online no prescription usa accutane side effects wiki paxil drugs online purchases when do you ovulate after taking clomid cycle amaryl buy online canada liposafe buy canada buy nolvadex tamoxifen accutane buy online india intralesional triamcinolone what is promethazine vc w codeine get aldactone toronto is 20 mg prednisone a large dose buy acticin for daily use online pharmacy review where to buy cheap generic malegra dxt buy vermox online canada best weight loss pills for men over the counter buy olanzapine overseas buy hydrochlorothiazide online uk no prescription is there a shortage of flagyl tetracycline for dogs dose where to buy baridium online mexico how to buy capoten in canada order asacol online no prescription with a mastercard azithromycin 1g half life buy medroxyprogesterone fastest l tryptophan uk delivery nolvadex tablets for men ophthacare shortage 2012 genuine cipro fast 250mg janumet without prescription pills order generic viagra from india buy cialis professional singapore erection packs 1 drugs online purchases mail order colchicine cheap compazine usa cheap alfa flucon no prescription where to buy cilest with mastercard liposafe drug in mexico pharmacy piracetam side effects insomnia florida nizagara trihexyphenidyl pediatric dosage diltiazem cheap price anafranil 25 mg bevont tabletta cialis comprar sin receta pharmacies amitriptyline needed buy online no prescription where can i buy claravis tablets buy zyrtec pills in the canada buy motrin online from usa buy prednisone hong kong fda approved luvox discount no prescription symptoms of too much thyroid medication new imitrex medication minocycline on line for sale no script where to buy reglan with mastercard what does aleve do to blood cloridrato de sertralina 50 mg efeitos colaterais buy atarax astrailia grifulvin v online usa buy teva orlistat 120 mg canadian pharmacy online vistaril pariet discount prescription drugs diclofenac shelf life thyrohormone coupon code cialis jelly with american express where do i silagra in australia aprovel to buy canada extendaquin tablets online toradol for men in usa requip us companies only buy naprosyn online thru paypals promethazine codeine drug class can you buy ciprodex over the counter purchase viagra plus in uk xenical weight loss reviews como se debe tomar las pastillas cytotec para abortar buy diovan pills online is albendazole an over the counter drug licensed pharmacy crestor cialis jelly sale from canadian company donde puedo comprar xbox live gold en mexico calcium carbonate buy online ireland low cost overnight starlix buy proventil tablets online lamictal tabletas 100 mg asthma symptoms in adults buy ampicilina online overnight can you buy disulfiramo online to buy almetec in uk cheap pills .com azurette without a prescription from us costco pharmacy prednisolona price cialis 5mg price genuine atorlip 5 best price maxalt costco bentyl buy without buy oxybutyninum online no prescription uk where to buy confido online india order asacol uk pharmacy diamox dose altitude sickness prevention which uk site to buy baclofen pharmacy that sells cialis professional fluoxetina uk brand name order oracea online no prescription with a visa venta pastillas alli mexico avapro for sale australia tadacip 40 mg prednisone side effects in dogs with lymphoma can you buy glyset over counter viagra jelly tegretol online overnight moduretic for dogs generic doksazosin lek canada imitrex discounts codes purchase accutane on line in uk comprar aldactone online what drug category is evecare olanzapine without a prescription from uk geriforte pills online in the india triamterenum canada sale what drug category is cialis soft cialis o viagra o levitra to buy ranitidine in uk comprar seroquel original en madrid buy nexium tablets how often can i take cialis zydis online india discount alli orlistat disulphiram price india paxil how to buy hydrodiuril birth control online uk florinef reviews for men seroflo rotacaps 250 side effects buy ophthacare online from usa cost of mail zantac erythromycin from mexico proscar by mail order celadrin from canada the chepest pilex buying promethazine for dogs 3 unisom pills is allopurinol over the counter pill rx health effexor products buy clomid online reviews oder mg tablets of floxin buy ayurslim next day nexium 20 mg all types lantus pills metronidazole online purchase reviews on erection packs 1 fluss 40 drug in mexico pharmacy allegra for dogs buy donde comprar lamisil can you get high from snorting claritin d nolvadex for men side effects rogaine 5 next day delivery diltiazem by mail where can i buy orlistat online without a prescription buy clotrimazole and betamethasone dipropionate venta de alli en mexico beat way to order diflucan how long does it take for remeron to work for depression parlodel generic india fosamax generic drug generic cymbalta 60 mg compare purchase hydrodiuril on line in india citalopram visa tadalafil for sale cheap sons sol pharmacy house drama wiki apo furosemida brand positioning 2 nizoral shampoo hair loss buy duetact low cheap price tindamax without a prescription from canada purchase cardura wellbutrin xl australia purchase pariet in us shallaki us companies only viagra price shoppers drug mart buy lithium online uk discount code for zyrtec i pill florinef website i pill kytril website fastest cyklokapron uk delivery where can i buy carvedilolo mg diamox sale free coupon for viagra professional levitra medication hyaluronic acid no prescription needed doxycycline online overnight generic purchase disulfiramum on line in india how long to get celexa out of system can you buy singulair over the counter canadian voveran sr no prescription reviews nitroglycerin online canada fast delivery domperidone side effects in children discount prescription drugs online reviews toradol without prescription buy kelnor online india generic yagara uk paypal metformin 500mg er tab teva cytotec for daily use canada plendil prices best price for propecia safe to buy generic avalide from canada where to buy mobicool venlafaxina where can i buy it how to take prilosec and zantac together is probalan available on line in canada where is prilosec made cefixime compacted order hytrin tablets confido for men sale in uk microzide lowest price snovitra super power tablets 40mg levaquin medication guide biggest canadian pharmaceutical companies ciplox on line in the uk licensed pharmacy deltasone how to take zovirax 200mg deltasone cost comparison prandin canada companies only lov cost toprol xl prednisona costco best price for real venlor bactroban pharmacy canada pharmacy motilium ortho cyclen canada head office buy flomax pills in the india lipothin medication on line where can i get some fluoxetina buy cheap kamagra tablets sildenafil low cost overnight cleocin gel best price oracea cheap levothroid mg pulmicort 400 dosering flomax dosage forms what is hyzaar for viagra pricing canada erythromycin pills side effects buy cyklokapron online india how to take omnicef mg buy brand advair diskus mg viagra jelly store buy flonase boots pharmacy levitra professional over the counter india florinef cost comparison how to get bactrim out of your system where to buy motilium online erexin v generic mexico ranitidine no prescription fedex ups buying clonidine for dogs buy femcare with e check order elocom from india without prescription list of legitimate online pharmacies no prescription detrol pharmacy mail order can you take lamictal daily estro canada drug store trimox on line in the india generic singulair available us where do i flagyl in canada honest place to buy paxil on internet dr reddys online pharmacy buy albenza 200 https prednisone med cab microzide fincar in italia can i get erythromycin over the counter cialis soft online overnight donde comprar ginseng rojo l tryptophan spain buying viagra in america generic biaxin prices quickest delivery cheap buy benicar priligy canada sale buy valtrex online genital zoloft looking for low cost overnight biaxin desi tashan madhubala 8th march 2013 phenamax online mexico how long does it take for seroquel to work for sleep mentat not generic transdermal selegiline depression atacand by mail can you buy deltasone over the counter in germany order celebrex 120 mg arimidex precio mexico best place to buy stromectol in mexico order acnetane no rx canadian pharmacy how to buy tizanidina in canada pulmicort shop net disulfiramum to purchase without a prescription liv cost canadian viagra levitra same day sinequan pharmacy coupons irbesartan and hydrochlorothiazide tablets phenamax drug in canada pharmacy accutane alcohol abuse is there a generic equivalent of hyzaar where to buy generic levitra how long does it take accutane to work yahoo answers nizagara limited india trazodone cheap uk canadian pharmacies that accept american express where to buy celexa online mexico prozac generic australia low cost clozaril view topic amex zovirax cream safe during pregnancy opening hytrin capsules lasilix drug in germany pharmacy buy viagra jelly 5 methotrexate sold over counter warafin for men in usa purchase metformin on line in the uk can i buy minocycline online prednisone 20 mg tab buy seroquel online from india purchase quetiapinum pills biaxin medication on line prednisone side effects dogs urination salvent where to get prilosec tablets capsules trileptal online canadian how does viagra work wikipedia proventil over the counter canada thyroxin medication side effects misoprost doctors online lozol without subscription tizanidina uk buy vpxl prices usa what are the side effects of diamox what is the maximum dosage for cymbalta order retin a 0,05 uk pharmacy nizagara uk on line where can i get some midamor valtrex canadian pharmacy diltiazem generic drug generic estrofem canada sertralina prices usa zyprexa usa low aciphex erosive zofran india buy kelnor have no prescription himcocid cheap canada pharmacy salbutamol express canada is generic amoxicilina effective fluss 40 medication side effects abana tablets for sale nizagara voveran sr uk sale citalopram tablets 20mg fast claravis deleviery finpecia online in uk hyzaar in croatia tizanidina over the counter cheap strattera 18 mg buy metronidazole pills in the india phenergan labor and delivery dosage ethionamide buy canada pyridium visa www.foriegncountrythatsellscafergot misoprostol mechanism of action on uterus ordering janumet india drug market order prograf order norvasc from usa without prescription ordering brand generic cialis order cialis online pharmacy how do i get viagra from my doctor uk overseas pharmacy no prescription advair diskus brand name eltroxin online buy tretinoin 0,05 online from india what is colospa used for med cab amoxiline buy levaquin overnight confido uk buy rumalaya gel overnight shipping usa better than lipothin quiero comprar requip maxalt usa buy pulmicort online no prescription us tretinoin 0 05 online ordering asacol side effects depression cheap skelaxin no prescription actos cheapest rate purchase evista lowest price furosemide mexico raciper uk no prescription ibilex 500 cephalexin capsules bp female viagra overnight delivery exelon employee discounts buy clozaril in uk generic himcocid uk lipotrexate on line no script ordering benadryl here in canada amantadina clorfenamina paracetamol rosel shuddha guggulu without a prescription from india advair diskus number of doses renagel birth control online india how to take biaxin xl pac safe to buy generic zofran from canada ordering metocarbamol uk where to buy keftab mg long time side effects clomid prednisone deltasone side effects mexican pharmacy no prescription ortho cyclen where can i buy viagra mg where can i buy effexor buy seroquel online with out prescription buy voveran new zealand online how much does levitra cost in canada buy vagifem with no script what are the side effects of tricor sildenafil citrate generic glucophage roche precio argentina cheapest drug medrol kamagra chewable spain buy orlistat mg online for buy generic retino a cream online cheap allopurinol enticing next day glucophage phone orders where do i levothyroxin in uk flovent prices walgreens purchase flagyl online no prescription buy forzest tablets online raciper canada drug store buy lansoprazol inhaler canada augmentin without prescription medication isoniazid with no rx asthma online pharmacy prescription drug mobic cheap lotrisone 100 mg viagra online uk boots proventil 100 estrace ivf transfer motrin online no prescription cipro flagyl interaction what types of shallaki are there cyklokapron pharmacy prices list retin a 0,05 uk buy tizanidina online from usa zocor from canada bactrim ordering online pharmacy buy pletal with no rx trileptal over counter suppliers of maxalt in us half price eltroxin where propecia lithium buy online us drugstore band youtube cytoxan brands india medrol dosepak where to buy in canada betnovate drug store online pulmicort inhaler generic best place to buy avapro online nitrofurantoin mcr 100 mg side effects mexico pharmacies online that sell zyban price of tamoxifen in canada order meloxicam enolat overnight generic prevacid costco roaccutane online from canada benzac ac 100 side effects of yasmin glucophage 500 mg xr para que se usa la medicina celebrex what is the antibiotic levaquin used for korean ginseng thailand donde puedo comprar el levitra augmentin uk companies only can you get aricept over the counter buy strattera online from india cheap generic isotretinoin generic name for digoxin buy anastrozole india rulide roxithromycin alcohol cheap nizoral 50mg clomid australia cialis malaysia price buy levitra super active online from australia propecia australia pharmacy order retin a 0,05 from canada without prescription what does prograf treat claritin suppositories buy buy micardis online india ampicillin without prescription medication atorlip 10 uk companies only staxyn 10mg canada generic etodolac uk prescription drug inderal indinavir paypal levaquin for sinus infection ventolin mexico no prescription can you buy zoloft buy albendazole400mg generic female cialis india renagel medicine children zitromax generic uk take 2 allegra pills buy generic cytotec diprolene dosage instructions purchase carafate in australia klipal codeine mg canada lisinopril 50mg tablets aprovel buy online us prilosec prevacid nexium lawsuit buy fucidin with paypal can you take diovan daily topamax delivered to your home buy strattera low cheap price a good web page to buy ginseng with no script ciprofloxacina india pharmacy claravis uk pharmacy where to purchase mentat how to buy levitra plus in london ginette 35 trusted online drug stores in canada buy serophene greece mevacor without a prescription from australia ginseng shortage 2012 cheap aciphex sale uk buy kamagra jelly uk ajanta do you need rx levothroid why has frusemide been discontinued kelnor where can i buy it generic zaditor no prescription premarin cream lawsuit how to get reglan on line where can i buy hair growth pills retin a 0 025 not generic order amoxil cheap norapred para que sirve safe to buy generic serevent from uk generic hydrea usa pharmacy lasix.com best prices on real viagra online drug metronidazol no prescription priligy brand positioning long term side effects of cialis jelly long term side effects of movalis when will generic diovan be available 2013 can i buy janumet in canada amlodipine side effects constipation buy moduretic online reviews proscar canada buy purchase tizanidina in usa discount speman mg avalide to buy in australia tretinoin drug in mexico pharmacy viagra dose for women to buy rumalaya liniment in uk online pharmacy fluticanose imitrex buy online mexico drugs similar to klipal codeine femcare with no rx where can i purchase precose kwikmed alternative levothyroxin online pharmacy shipped to canada generic valtrex for sale keppra xr generic cost ventolin generic proventil order motrin tablets nexium online without prescription low price prandin uk ortho tricyclen no prescription what bacteria does erythromycin treat buy fluss 40 canada terramycin woldwide shipping promethazine by mail buspar with food or without what is retino a cream 0,05 tablets online pharmacy lansoprazol janumet medication prevent clomid weight gain zitromax india pharmacy decadron for sale online canada strattera tablets online colchicine western australia order citalopram from usa without prescription safe keflex no prescription edemox tablets buy astelin in uk can order clopidogrelum canada prijs viagra bij apotheek sarafem medication online zanaflex buy canada flexisyn medication online esperal pills buy kamagra 50 mg tablets atomoxetine hydrochloride tablets buy no prescription cheap abilify generic zofran uk nexium reviews forum drug can you buy elimite in ireland european online pharamacy mixing doryx and alcohol reviews on triamterenum purchase anteovin on line in the uk cefixime canadian online best place to buy leukeran in australia etabus without insurance viagra 4 hour warning brafix express canada v gel drug in usa pharmacy bactroban online usa viagra professional noprescrition needed canada online pharmacy glucophage interactions with other medications la florida aravaca midamor for sale online buy toradol online without prescription purchase mexitil lowest price doxycycline buy no prescription prinivil prescription coupon best place to buy rosuvastatin without a prescription max daily dose of allegra original saw palmetto online order gabapentine online no prescription with a mastercard tadalis sx phone orders can betnovate be used on the face what infections is keflex good for buy online lexapro generic is nexium over the counter isoniazid discounts codes order metrogel from uk without prescription synthroid without prescription medication user reviews on zoloft carafate paypal colospa over the counter usa cozaar perth australia purchase bystolic 5 mg brand name janumet online buy cozaar tablets mexico oder mg tablets of lasuna purchase fasigyn online generic prazosin no prescription generic grifulvin v uk order betnovate online without rx extendaquin online from usa ordering viagra online forum approved what is levitra 20 mg used for cheapest levothroid paypal buy liposafe online from uk is there a shortage of toprol cheap accutane 5 mg online fast retin a 0 05 deleviery bupron for dogs buy no prescription antara how to buy lady era in london cialis generika buy imitrex online at canada pharmacy sildenafila us companies only a good web page to buy cefadroxil with no script finax precio mexico ciprofloxacina to buy from europe synthroid generico italiano fluticanose cheap uk pharmacy commande cialis quebec famvir costco order proscar online australia lloyds online pharmacy uk thyroxin without script generic mevacor buy canada mexican pharmacy no prescription prograf health canada aloprim buy rogaine 5 pills in the us buy colospa paypal accepted coversyl with paypal payment canadian pharmacy no prescription zetia nitrofurantoin tablets 100mg cordarone 200 mg bijsluiter mircette drug canadian pharmacy viagra professional online legally canadian pharmacy adalat generic estradiol patches where do i toprol xl in mexico maximum imitrex dose buy brand advair diskus no prescription can i buy nexium from canada hoodia from india metoprolol succinate spc discount prices buy alli online betyl from canada without prescription abana without a script zitromax to buy in the canada without a prescription pyridium order online purchase acticin on line in australia where do i etodolac in india sarafem over the counter australia uroxatral online legally precisa de receita para comprar metformina ayurslim online without prescription micardis user reviews best place to buy demadex methylprednisolone medrol pak 4mg tablet is it illegal to order generic skelaxin non prescription ampicilina purchase torsemide on line in usa best prescription medicine acid reflux how to get anacin on line buy generic suprax online no prescription wellbutrin paypal where can i buy femara tablets ephedraxin online canadian no prescription medazole over counter drug like lasix venlafaxina where to buy in canada legal online sibustat actos saturday day delivery snovitra super power online forum canada pharmacy 24 review desi tashan madhubala medicine amantadine hcl aceon for sale mebendazole breastfeeding network what is celexa made of generic bactrim canada arava fast uk bupropion medicine cost of plavix without insurance allopurinol online overnight shipping rhinocort side effects long term use where can i buy ketoconazole shampoo uk where could i buy prometrium without prescription meclizine bonus pills cabgolin buy online canada discount digoxin otc permethrinum online canada best place buy voltaren buy stromectol online without a prescription why cant i buy alli anymore zovirax tablets suspension acyclovir medicine stediril tablets price brand levitra no prescription amoxil online india where do i buy pariet buy generic ginseng online viagra super active cost safe to buy generic ciprofloxacina from uk risperdal in us better than clomifene where to buy ciprofloxacin 500mg
Skip to content
Powikszanie czcionki Domylny rozmiar czcionki Pomiejszanie czcionki
Start arrow Delecje i mikrodelecje arrow Zespół Angelmana

Menu główne



Zespół Angelmana Utwórz PDF Drukuj Wyślij znajomemu

Zespół Angelmana (ang. Angelman syndrome, AS,) – genetycznie uwarunkowany zespół spowodowany najczęściej mikrodelecją w regionie 15q11-13. Wiele charakterystycznych cech Zespołu Angelmana wynika z utraty funkcji genu UBE3A. Ludzie zwykle dziedziczą jedna kopie genu UBE3A od każdego z rodziców. Obie kopie tego genu sa aktywne w wielu tkankach organizmu. W pewnych obszarach mózgu, jednak tylko pochodząca od matki kopia genu UBE3A jest aktywna. Jeśli kopia genu UBE3A pochodzącą od matki została utracona lub jeżeli jest niezdolna do prawidłowego funkcjonowania np. z powodu mutacji, wówczas nie będzie żadnej aktywnej kopii genu w określonych partiach mózgu, co prowadzi do AS. Zaburzenia w ojcowskiej kopii 15q11-13, prowadza do choroby o nazwie - Zespół Pradera-Williego (PWS).

Chorobę opisał jako pierwszy w 1965 roku dr Harry Angelman, pediatra  z Warrington. W swojej pracy przedstawił trzech pacjentów, których określił jako "dzieci marionetki" ("puppet children").
Zespół Angelmana spowodowany jest utratą regionu 15q11-q13, rzadziej jednorodzicielską disomią chromosomu lub nieprawidłowym imprintingiem.
Objawy i przebieg 

Zespół Angelmana charakteryzują głównie objawy neurologiczne: upośledzenie umysłowe, ataksja, padaczka, charakterystyczne ruchy przypominające marionetkę i napady śmiechu bez powodu (stąd dawna, zarzucona nazwa zespołu, ang. happy puppet syndrome). Mniej wyrażone są cechy dysmorficzne twarzy, takie jak duże usta (makrostomia), wystający język (łac. glossoptosis), szeroko rozstawione zęby. Tęczówki prawie zawsze mają kolor niebieski. Dzieci z zespołem Angelmana przejawiają różne sensoryzmy, wśród nich częstym jest fascynacja wodą.

Dzieci rodzą się na ogół z ciąży o prawidłowym przebiegu, z masą i długością ciała w normie. Pierwsze objawy nieprawidłowego rozwoju psychoruchowego ujawniają się na ogół pomiędzy 6. a 9. miesiącem życia. W pojedynczych przypadkach rozwój może wydawać się prawidłowy do końca pierwszego roku życia. Podobnie jak w wielu innych zespołach warunkowanych genetycznie, większość dzieci z zespołem Angelmana przejawia znaczne zaburzenia rozwoju mowy. Około 30% dzieci nie mówi, a pozostałe w większości posługują się pojedynczymi wyrazami. Z tego powodu, możliwie jak najwcześniej należy umożliwić dzieciom korzystanie ze specjalnych pomocy pozwalających rozwijać komunikację alternatywną.

Padaczka u dzieci z zespołem Angelmana
Zespół Angelmana jest schorzeniem neurologicznym uwarunkowanym genetycznie charakteryzującym się poważnym upośledzeniem umysłowym, zaburzeniami mowy, stereotypiami ruchowymi, oraz specyficznym sposobem zachowania z cechami wesołkowatości i wybuchami śmiechu. U większości pacjentów występuje padaczka.

Celem pracy była Analiza padaczki oraz odpowiedzi na leczenie u dzieci z zespołem Angelmana. Badanie polegało na zebraniu wywiadu z rodzicami/ opiekunami dziecka. Do badania włączono 19 dzieci z potwierdzoną genetycznie delecją 15q11-3. U wszystkich badanych rozpoznano padaczkę uogólnioną, natomiast dodatkowo u 53% występowały napady ogniskowe.

 Najczęściej obserwowanymi napadami były atypowe absance, napady miokloniczne oraz toniczno-kloniczne. Średni wiek w chwili wystąpienia pierwszego napadu to 1 rok 1 miesiąc. U 18 pacjentów napady obserwowano codziennie. Poprawa charakteryzująca się redukcją ilości napadów lub lepszą kontrolą napadów występowała średnio w wieku 5,3 roku. Najlepszy efekt leczenia uzyskiwano stosując kwas walproinowy samodzielnie lub w połączeniu z fenobarbitalem lub clonazepamem. Pogorszenie stwierdzano po włączeniu karbamazepiny.

autor opracowania: Dr n. med. Ilona Kopyta, asystent katedry i Kliniki Pediatrii i Neurologii Wieku Rozwojowego w Katowicach


Rozpoznawanie zespołu Angelmana
 Happy  puppet   syndrome to termin, który pojawił się w  latach 70 tych na określenie dzieci wyglądających na szczęśliwe, skłonnych do niekontrolowanego śmiechu sposobu bycia. Jednakże do dzisiaj przyjęło się mówić, że schorzenie wywołane nie poznanymi dotąd  nieprawidłowościami w obszarze genomu  to zespół Angelmana. W 1965r. Harry  Angelman  opisał zespół charakteryzujący się głębokim opóźnieniem rozwoju psychoruchowego, napadami padaczkowymi, łatwymi do sprowokowania napadami śmiechu, brakiem mowy i dysmorfią  twarzoczaszki u trojga niespokrewnionych dzieci obojga płci. Po upływie dwóch lat Bower i Jeavons opisali dwoje kolejnych dzieci z tym samym zespołem, który nazwali „happy puppet syndrome”. Ze względu na nieadekwatną nazwę zespołu objawów chorobowych o pejoratywnym wydźwięku w mniemaniu wielu rodziców i lekarzy, obecnie zaleca się używanie określenia: zespół Angelmana. Zespół Angelmana  występuje z częstością 1 na 20 000 żywych urodzeń. Zespół należy do schorzeń neurogenetycznych spowodowanych nieprawidłowym dziedziczeniem regionu 11-13 na długim ramieniu chromosomu 15  (15q11-q13). Zespół Angelmana wraz z zespołem Pradera – Willego należą do najlepiej poznanych chorób uwarunkowanych zaburzeniem rodzicielskiego piętnowania genomu (ang. genomic imprinting) Zjawisko rodzicielskiego piętnowania genomu polega na naznaczeniu chromosomów zgodnie z ich rodzicielskim pochodzeniem i prowadzi do zróżnicowanej ekspresji alleli ojcowskich i matczynych podczas rozwoju osobniczego. Fenomen ten występuje prawdopodobnie w czasie gametogenezy  i przekazywany jest przez gamety do zygoty, gdzie utrzymuje się przez cały okres rozwoju zarodkowego, być może nawet do końca życia, ale tylko w komórkach somatycznych. W komórkach linii płciowej genom wdrukowany, dziedziczony po rodzicach zostaje natomiast w którymś momencie wymazany, a w jego miejsce wprowadzany jest nowy, którego specyfika zależy od płci. Przypuszcza się, że w rodzicielskim piętnowaniu genomu odgrywają procesy metylacji i replikacji DNA oraz zmiany struktury chromatyny. Według ostatnich doniesień wymienione procesy zostają pod kontrolą obszaru określanego jako centrum piętnowania (ang imprinting centre), które prawdopodobnie ostatecznie reguluje ekspresję genów wzdłuż całego genu 15q11-q13.

Zespoły Pradego – Willego i Angelmana, choć spowodowane defektem molekularnym tego samego regionu 15q11-q13, charakteryzuje całkowicie odrębny  obraz kliniczny. Wiadomo obecnie, że oba te zespoły spowodowane są utratą funkcji odrębnych, choć sprzężonych ze sobą genów, które zlokalizowane są w regionie 15q11-q13 i ulegają piętnowaniu rodzicielskiemu. W przypadku zespołu Angelmana gen/geny odpowiedzialne za jego wystąpienie ulegają w warunkach prawidłowych napiętnowaniu (inaktywacji) na chromosomie pochodzącym od ojca. Brak matczynej kopii regionu 15q11-q13 zawierającego te geny prowadzi do powstania fenotypu zespołu Angelmana. Odwrotna sytuacja powoduje powstaje zespołu Pradera – Willego.

Wśród pacjentów  z zespołem Angelmana, w zależności od obserwowanych w nim zmian molekularnych, wyróżniono 4 klasy. Najliczniejszą stanowią chorzy (65 – 70%), u których stwierdza się rozległa delecję powstałą na nowo w regionie 15q11-q13 odziedziczonym od matki. Najprostszą metodą  umożliwiającą wykrycie delecji 15q11-q13 jest badanie cytogenetyczne z wykorzystaniem techniki HRT. Ponieważ technika HRT może dawać wyniki zarówno fałszywie dodatnie, jak i fałszywie ujemne, do celów diagnostyki delecji zaleca się obecnie stosowanie techniki FISH (metoda hybrydyzacji in situ, z możliwością fluorescencyjnej detekcji  sondy) bądź badanie polimorfizmu sekwencji mikrosatelitarnych lub polimorfizmu długości fragmentu restrykcyjnych z regionu 15q oraz analizę wzoru metylacji w loci  SNRPN bądź D15S63 w celu ustalenia obecności matczynego i ojcowskiego fragmentu 15q11-q13 (w zespole Angelmana uwarunkowanym rozległą delecją 15q11-q13 stwierdza się utratę fragmentu matczynego).

W przypadku stwierdzenia u dziecka dotkniętego zespołem Angelmana rozległej delecji 15q11-q13 ryzyko powtórzenia się choroby u dziecka z następnej ciąży jest małe (prawdopodobnie 1%); ewentualna diagnostyka prenatalna może zostać przeprowadzona z wykorzystaniem techniki FISH bądź analizy polimorfizmu sekwencji mikrosatelitarnych .

Do drugiej grupy zaliczani są chorzy (2-3 %) charakteryzujący się disomią ojcowską  chromosomu 15 (z reguły izodisomią, czyli mają dwie kopie jednego chromosomu 15 ojcowskiego). Dotychczas opisano zaledwie kilku pacjentów z zespołem Angelmana uwarunkowanym matczyną disomią chromosomu 15. We wszystkich tych przypadkach zaobserwowano lżejszy przebieg choroby z umiarkowanymi objawami ataksji, bez cech małogłowia i napadów padaczkowych oraz z mało charakterystycznym wyglądem twarzy (brak makrostomii i pronatyzmu ). Prawdopodobnie ojcowska disomia 15 w zespole Angelmana  spowodowana jest nie rozłączeniem się(ang. non-disjuncton) homologicznych chromosomów 15 w I podziale mejotycznym u matki  (najczęściej powyżej 35 r. ż.) i uczestniczeniem w zapłodnieniu monosomicznej komórki jajowej (pozbawionej chromosomu 15) z równoczesną duplikacją ojcowskiego chromosomu 15. Chorzy ci w analizie metylacji wykazują brak prążka matczynego. Obecność dwóch kopii ojcowskiego chromosomu 15 można u nich potwierdzić za pomocą analizy dziedziczenia markerów polimorficznych 15q.

Trzecią grupę (3-4%) stanowią pacjenci z pozornie prawidłowym chromosomem 15, u których stwierdza się jedynie odmienny niż u osób zdrowych wzór metylacyjny  w regionie 15q11-q13 (utrata prążka metylacyjnegospecyficznego dla allela matczynego) i u których w wysoce specjalistycznych labolatolatoriach wykrywa się mikrodelecje w centrum piętnowania, odziedziczone na chromosomie matczynym. Przypuszcza się, że pojawiające się denovo w komórkach linii płciowej dziadka chorego dziecka (ojca matki) mikrodelecje w centrum piętnowania nie pozwalają na wprowadzenie w komórkach linii płciowej jego córek (matek dzieci z zespołem Angelmana) piętna specyficznego dla płci żeńskiej, co powoduje, że dzieci tych matek dziedziczą po nich chromosom 15 z mikrodelecją w centrum piętnowania i z nieprawidłowym piętnowaniem (ojcowskim). Oznacza to, że zamiast aktywnych alleli na chromosomie matczynym, dziedziczą allele nieaktywne, będące przyczyną wystąpienia u nich zespołu Angelmana. Jeżeli w kolejnych pokoleniach nosiciele mutacji są tej samej płci choroba się nie pojawia. W przypadku stwierdzenia u dziecka mikrodelecji w centrum piętnowania ryzyko powtórzenia się choroby jest znacznie podwyższone (prawdopodobnie wynosi 50 %). Jeżeli mikrodelecja w tym regionie jest jedynie podejrzewana na podstawie nieprawidłowego testu metylacyjnego (prawidłowe wyniki pozostałych badań molekularnych), nie możemy zaproponować badania prenatalnego (we wczesnym okresie ciąży test metylacyjny jest bezużyteczny). Jeżeli natomiast mikrodelecja w centrum piętnowania została u chorego dziecka zidentyfikowana za pomocą specyficznych dla tego regionu sond ,istnieje możliwość jej wykrycia również u płodu we wczesnym okresie ciąży. Ostatnią grupę (ok. 20%) stanowią chorzy, którzy odznaczają się pozornie prawidłowym dziedziczeniem chromosomu 15 (za pomocą dostępnych badań molekularnych stwierdza się u nich dwa prawidłowe chromosomy 15 - - jeden pochodzący od matki drugi od ojca ). Są oni prawdopodobnie nosicielami drobnych mutacji w genie zespołu Angelmana. Fakt występowania ostatniej z wymienionych klasy chorych z zespołem Angelmana oraz brak podobnych przypadków wśród pacjentów z zespołem Pradera –Williego sugeruje, że za cechy fenotypowe zespołu Angelmana odpowiedzialny jest tylko jeden gen strukturalny, a za fenotyp Pradera -Williego dwa lub więcej genów. Jak dotychczas nie udało się jednak znależć (w obszarze minimalnej delecji odpowiedzialnej za wystąpienie zespołu Angelmana) genu, ulegałby piętnowaniu ojcowskiemu, czyli byłby aktywny transkrypcyjnie jedynie na matczynym chromosomie. W tej ostatniej grupie pacjentow, wśród rodzinnych przypadków stwierdzono, że chore rodzeństwo zawsze dziedziczy po matce ten sam chromosom 15,  który to matka odziedziczyła po swoim ojcu. Matka mająca  mutaję w genie zespołu Angelmana na chromosomie 15 pochodzącym od jej ojca jest zdrowa i nie ma żadnych objawów tego zespołu (u człowieka zdrowego gen zespołu Angelmana ulega napiętnowaniu na chromosomie ojcowskim, co równoznaczne  jest z jego inaktywacją i dlatego mutacja tego genu na chromosomie ojcowskim nie powoduje choroby). Jeśli natomiast matka przekaże potomstwu chromosom 15 z mutacją w genie, to na skutek braku obecności aktywnego genu na chromosomie matczynym zawsze wystąpi zespół Angelmana. Wystąpienie rodzinnego zespołu Angelmana zależy więc od obecności specyficznej mutacji genu  zespołu Angelmana oraz od ,,przejścia” mutacji przez matczyną mejozę. Identyfikacja kliniczna tego typu przypadków jest niezmiernie ważna ze względu na brak obecnie jakiegokolwiek diagnostycznego markera molekularnego i wydatnie podwyższone ryzyko wystąpienia choroby (50%). W diagnostyce laboratoryjnej zespołu Angelmana w przypadku każdego chorego i jego rodziców należy bezwzględnie wykonać badanie cytogenetyczne za pomocą HRT w celu wykrycia obecności aberracji strukturalnych regionu 15q11-q13. U około 5 % matek chorych dzieci stwierdza się inwersje bądź translokacje zrównoważone wciągające region 15q11-q13, które predysponują do wystąpienia u ich potomstwa delecji 15q11-q13 i zespołu Angelmana lub matczynej disomii chromosomu 15q11-q13 i zespołu Pradera – Williego. Stwierdzenie nosicielstwa aberracji chromosomowej u matki jest wskazaniem do przeprowadzenia badania prenatalnego za pomocą techniki FISH bądź analizy polimorfizmu sekwencji satelitarnej . Wykazano (Kishino T. I in. Nature Genet . 1997 oraz Matsura T. i in. Nature Genet . 1997), że mutacje genu UBE3A są zaangażowane w patogenezę zespołu Angelmana. Produkt białkowy tego genu, enzym E3, ligaza  ubikwityna – białko ma wpływ na prawidłowe funkcjonowanie ośrodkowego układu nerwowego poprzez selekcję substratów poddanych proteloizie przebiegającej z udziałem ubikwityny.

Objawy kliniczne i historia naturalna zespołu Angelmana  

 Przy rozpoznawaniu zespołu Angelmana, podobnie jak i przy rozpoznawaniu innych zespołów genetycznie uwarunkowanych, w których fenotyp zmienia się wraz z wiekiem, niezwykle pomocna jest znajomość historii naturalnej. Dzieci chore rodzą się z ciąży i porodu o powikłanym przebiegu, z prawidłową długością i masą ciała (z reguły jednak niższą o około 200 – 300 g od masy urodzeniowej zdrowego rodzeństwa) oraz pozostającymi w granicach normy obwodami główki i klatki piersiowej. U około 72% chorych występują zaburzenia w odżywianiu. Obserwuje się trudności w ssaniu (dotyczy to zwłaszcza karmienia naturalnego), wymioty po posiłkach (często przez nos) oraz mały przyrost masy ciała. Zakrztuszenie się pokarmem (niekiedy rozpoznaje się reflux przełykowo – żołądkowy) często prowadzi do zaburzeń oddechowych. U około 15% chorych noworodków wymienione zaburzenia są przyczyną hospitalizacji. We wczesnym okresie życia dzieci te sprawiają wrażenie nadmiernie spokojnych, są wiotkie, przy trzymaniu na rękach wyczuwa się drżenie ich ciała, u niektórych z nich występuje, wkrótce zresztą ustępujący, oczopląs.
Widoczne opóźnienie rozwoju psychoruchowego obserwuje się ok. 9 mies. ż ., u niektórych chorych rozwój psychoruchowy do końca 1 r. ż. wydaje się prawidłowy. Opóźnienie rozwoju ruchowego spowodowane jest wiotkością mięśni tułowia, nadmiernym napięciem mięśniowym w kończynach dolnych oraz zaburzeniami równowagi. Dzieci te siadają samodzielnie pomiędzy 1 a 3 r. ż. Z powodu hipotonii tułowia, siedzą w charakterystyczny sposób, podpierając się jedną ręką ;kończyny dolne, w których jest nadmierne napięcie mięśniowe ,trzymają szeroko rozsunięte i sztywne. W nietypowy sposób, około22 mies. ż. następuje raczkowanie, które przypomina czołganie się w stylu „komando”, albo przemieszczanie się na pośladkach. Generalnie nie lubią pozycji brzusznej, jednak niektóre z nich  opierając sztywne kończyny o podłoże właśnie z  tej pozycji, usiłują oderwać ramiona od podłoża i robią to znacznie  wcześniej niż zdrowe dzieci. Samodzielnie chodzą  między 18 mies. a 7 r., przeważnie od 5 r. ż. Mają bardzo charakterystyczny chód: chwiejny (ataktyczny), na szerokiej podstawie i sztywnych dolnych kończynach. Niestety ok. 30% nie chodzi, co powoduje najczęściej boczne skrzywienie kręgosłupa obecne dosyć często od urodzenia, a także znaczna wiotkość tułowia i nasilona spastyczność kończyn dolnych. Szczególnie charakterystycznym objawem choroby jest sposób bycia chorych, którzy sprawiają wrażenie szczęśliwych, gdyż są towarzyscy i często się uśmiechają . Pierwszy uśmiech pojawia się we właściwym czasie (4 – 6 tydz. ż.) i jest łatwym do sprowokowania  chichotem, który wymyka się z pod kontroli. Śmiech jest nieadekwatny do sytuacji (np. występuje w czasie injekcji). W młodszym wieku napadom śmiechu towarzyszy machanie lub klaskanie rękami, nadmierna pobudliwość ruchowa i krótka koncentracja. Napady śmiechu nie są warunkiem koniecznym rozpoznawania tego zespołu, jednak ich występowanie u 96% chorych pomaga w ustaleniu rozpoznania. Innym charakterystycznym symptomem omawianego zespołu jest brak mowy u około 35% dzieci. Pozostałe dzieci wymawiają zaledwie pojedyncze słowa, zwykle: mama, tata, baba. Porozumiewają się z rodzicami używając gestów lub za pomocą  wskazywania czy też pociągania za rękę bądź odzież. Uwielbiają, kąpiel, załamujące się refleksy świetlne oraz hałas np. wywołany podczas zabawy wydającymi dźwięki zabawkami. Do stałych objawów zespołów genetycznych należy krótkogłowie i małogłowie (poniżej 25 centyla) u dzieci powyżej 2 roku życia. U niektórych z nich (około 35 %) występuje poziome zagłębienie w postaci bruzdy w okolicy potylicznej. Zmiany w wyglądzie twarzy związane są przede wszystkim ze stałym wysuwaniem języka oraz postępującym prognatyzmem. Dziecko zazwyczaj trzyma język między zębami lub, w późniejszym wieku wykłada język na wargi a nawet na brodę. rawdopodobnie spowodowane to jest małą żuchwą i stromym ustawieniem podstawy czaszki. Rysy twarzy są delikatne, oczy mogą być osadzone głęboko. Zęby są rozstawione szeroko, a u starszych dzieci powierzchnie górne koron zębów są łukowato wycięte z powodu wysuwania języka. Usta są bardzo duże. Broda jest wydatna, a dolna część twarzy może wydawać się „chomicza” (szeroka). Pomimo odrębności w wyglądzie, dzieci są bardzo podobne do swoich rodziców. U dużej populacji (70% chorych) obserwuje się hipopigmentację skóry, włosów i oczu. Włosy są jasne lub rude, a skóra jasna i wrażliwa na promienie słoneczne. W warstwie przedniej zrębu tęczówki oraz w naczyniówce stwierdza się niedobór barwnika. Dotyczy to dzieci z udokumentowaną badaniami molekularnymi delecją regionu 15q11-q13.
 Objawy neurologiczne

Dzieci urodzone z zespołem Angelmana są na ogół niespokojne od urodzenia, cechuje je „pełna niepokoju aktywność”. Przez cały czas wykonują ruchy rękami. W okresie późniejszym (u około  44% chorych) występują stereotypie, rzadziej atetotyczne  ruchy palców rąk, obserwuje się również atetyczną postawę. Zauważyć można też charakterystyczne objawy w postaci mimowolnych ruchów szarpiących mięśni tułowia i kończyn górnych. Dzieci często lubią wkładać palce do ust i nadmiernie się ślinią. Stale poruszają ustami jakby coś żuły. Jednym z najbardziej stałych objawów neurologicznych jest ataksja (100%) najłatwiejsza do zaobserwowania u dzieci chodzących. Hipotonia tułowia i hipertonia kończyn dolnych ze wzmożeniem odruchów głębokich, zwłaszcza z mięśnia czworogłowego uda, występuje u ponad 90% dzieci. W każdym wieku mogą pojawić się drgawki zanotowane u około 80% chorych, które z reguły jednak ustępują około 10 r. ż. Pierwsze drgawki pomiędzy 18 a 24 mies. ż. najczęściej towarzysza wyrzynaniu się zębów lub gorączce. Okres drgawek występuje z reguły przez 3 – 4 tygodnie, potem okresy bez drgawek mogą trwać przez kilka miesięcy, po czym drgawki znów się pojawiają. Nasilenie drgawek następuje około 4 r. ż. i trudno poddaje się leczeniu. Najlepszy efekty lecznicze osiąga stosując klonazepam, albo kwas walproinowy. W okresie niemowlęcym drgawki mają postać kurczu niemowlęcego, potem obserwuje się napady małe, uogólnione bądź miokloniczno – astatyczne. Zapis EEG jako nieprawidłowy, zanotowano również u chorych, u których drgawki nie występują, uważany jest obecnie za jeden z najbardziej stałych objawów, ułatwiających ustalenie rozpoznania. Na charakterystyczny zapis EEG składają się następujące rodzaje nieprawidłowości: czynność średniowolna o niskiej częstotliwości (4 – 6 c/s) i wysokiej amplitudzie (200 uV), często uogólniona, następnie czynność wolna (2 – 3 c/s) o bardzo wysokiej amplitudzie (200 – 500 uV), najbardziej wyrażona w odprowadzeniach przednich  oraz zespoły iglica – fala w połączeniu z komponentami o częstotliwości 3 – 5 c/s i znacznie podwyższonej amplitudzie (powyżej 200 uV), głównie rejestrowane z tylnych części mózgu i nasilające się po biernym zamknięciu oczu. Niekiedy trzeba wykonać więcej aniżeli jedno badanie EEG, żeby wykazać obecność wymienionych nieprawidłowości. Wraz z wiekiem (około 10 r. ż.) zapis EEG się normalizuje. Typowym objawem jest występujące zaburzenie snu, zwłaszcza pomiędzy 2 a 6 r. ż. Dzieci zasypiają na około 5 godz. na dobę i w nocy wykazują niezwykłą aktywność. W roku 1995 opublikowane zostały kryteria diagnostyczne dla zespołu Angelmana, pomagające weryfikować rozpoznanie kliniczne i identyfikację pacjentów dotkniętych tym zespołem, u których powinny być wykonane badania molekularne w odpowiednim zakresie. Na podkreślenie zasługuje fakt, że rozpoznanie kliniczne odgrywa wiodącą rolę w rozpoznawaniu zespołu Angelmana, ponieważ przy obecnym stanie wiedzy zespół ten można na poziomie molekularnym potwierdzić tylko u 80 % pacjentów.

Kryteria diagnostyczne zespołu Angelmana ( wg Williamsa i wspólników )
 Ogólne dane dotyczące rozwoju
1. Prawidłowy przebieg ciąży i porodu, prawidłowy obwód główki po urodzeniu. Nie ma widocznych wad rozwojowych.
2. Wyraźne opóźnienie rozwoju pomiędzy 6 a 12 mies. ż.
3. Opóźniony rozwój bez widocznego okresu pogorszenia (nie stwierdza się czynności nabytych uprzednio).
4. Prawidłowe wyniki badań laboratoryjnych (prawidłowe profile metaboliczne, hematologiczne i chemiczne)
5. Prawidłowy obraz mózgu w tomografii komputerowej i / lub w rezonansie magnetycznym (niekiedy umiarkowany zanik kory mózgu)
 Charakterystyka kliniczna
 Objawy stałe ( 100 % chorych )
1. Opóźniony rozwój zwłaszcza ruchowy
2. Zaburzenia mowy: brak mowy albo wymawianie zaledwie kilku słów, komunikowanie się z otoczeniem za pomocą gestów.
3. Zaburzenia równowagi; zazwyczaj ataktyczny chód i / lub drgawkowe ruchy kończyn
4. Unikalny (niezwykły) sposób bycia: częste napady śmiechu lub częste uśmiechanie się, radość z życia, wzmożony nastrój, któremu towarzyszy machanie rękami, nadmierna pobudliwość ruchowa, krótka koncentracja uwagi .
Objawy często występujące (powyżej 80 % chorych)
1. Zahamowanie wzrostu obwodu główki, prowadzące około 2 r. ż. do małogłowia.
2. Napady padaczkowe, ujawniające się zazwyczaj przed 3 r. ż .
3. Nieprawidłowy, charakterystyczny zapis EEG: czynność wolna (2 – 3  c/s) o bardzo wysokiej amplitudzie, liczne zespoły iglica – fala.
Objawy towarzyszące (20 – 80% chorych)
1. Płaska potylica.
2. Zagłębienie w potylicy.
3. Wysuwanie języka.
4. Wypychanie języka.
5. Zaburzenia odżywiania w niemowlęctwie.
6. Prognatyzm.
7. Szerokie usta, szeroko ustawione zęby.
8. Nadmierne ślinienie się.
9. Nadmierne ruchy warg (żucie).
10. Zez.
11. Hipopigmentacja skóry, włosów i oczu (tylko u pacjentów z delecją  15q11-q13).
12. Wzmożone odruchy ścięgniste głębokie z dolnych kończyn.
13. Podniesione i zgięte ramiona, zwłaszcza u chodzących.
14. Nadmierna wrażliwość na wysoką temperaturę.
15. Zaburzenia snu.
16. Fascynacja wodą.

 Charakterystyka sześcioletniej dziewczynki

 Izę poznałam, gdy miała niespełna 4 lata. Sprawiała dobre wrażenie. Siedząc, nie wyglądała na niepełnosprawne dziecko. Nie charakterystyczne rysy malowały się na ładnej twarzyczce dziecka. Ozdobą twarzy są niespotykanie niebieskie oczy i zawsze układające się do uśmiechu usta. Towarzysko wyciągała ręce przed siebie, można ją było wziąć od rodziców w dalszy kącik sali, żeby zobaczyć reakcję na rozłąkę. Dała się wziąć na ręce obcej osobie nie oglądając  się na rodziców, jakby łatwo nabierała zaufania. Samodzielnie siedząc wykazywała niepokój ruchowy, pragnąc często zmieniać pozycję ciała, jakby w poszukiwaniu nowych wrażeń, które ją pociągały i niepokoiły. Iza samodzielnie wstawała przy stabilnych sprzętach np. chodziku, pokonywała różne trudne przeszkody, wąskie przesmyki, aby wejść do środka i spenetrować tamto miejsce. Szybko i zgrabnie czworakowała po dywanie. Każdą rzecz, którą wzięła do ręki badała ustami i językiem. Posługiwała  się kilkoma słowami „am”, mama, „ebe”. Utrzymywała kontakt wzrokowo – dotykowy, przyjmując każdy gest za przejaw akceptacji. Problemy z jedzeniem pojawiły się wcześnie, uczyła się ssania, potem jedzenia łyżeczką wykazując przy tym upór i niezadowolenie wyzwalające pobudliwość ruchową. Pomimo krótko przespanej nocy miała w sobie dużo energii na poznawanie najbliższego otoczenia. Tomografia komputerowa nie wykazała zmian w obszarach mózgu. Napady padaczkowe pojawiały się od czasu do czasu krótkimi atakami.
Mając 6 lat Iza bardzo lubi przebywać w toczeniu dzieci. Przytula się do nich, głaszcze je po głowie, ale jednocześnie bardzo chętnie zabiera im zabawki, chwyta za włosy, czasem gryzie. Lubi towarzystwo dorosłych, w kontakcie wzrokowym rozmawia tylko sobie znanymi słowami, wśród których można usłyszeć: mama, baba, „gaga”. Zakres rozumienia mowy sprowadza się do  niektórych prostych poleceń i rozpoznawania swojego imienia. Koncentracja uwagi jest wydłużona do kilkunastu minut, chętnie manipuluje przy zabawkach i sprzętach. Lubi bawić się lalką, którą układa na piłce do rehabilitacji i demonstruje ćwiczenia z lalką. Interesuje się różnego rodzaju dźwiękami, lubi zabawki dźwiękowe i instrumenty perkusyjne . Rozwinęła mowę ciała, w której poprzez gesty i mimikę wyraża własne uczucia, potrafi się przywitać i pożegnać, okazać radość, smutek. Chodzi samodzielnie na lekko usztywnionych nogach z rękami uniesionymi i zgiętymi w łokciach lub idąc popycha przed sobą wózek. Zaufanie do ludzi, wydłużona koncentracja uwagi i zamiłowanie do aktywności ruchowej sprawia, że chętnie i lepiej  ćwiczy w parach np. metodą W. Sherborne .Dzisiaj bawiłyśmy się we dwie dużą piłką, Iza kilkakrotnie poprawiała moje palce na piłce, chciała, żebym przytrzymała ją w miejscu, a ona wspinała się, aby na niej usiąść.


Ochrona Prawna


Zjazdy i seminaria