dostinex 10 mg cost buy fincar online uk betnovate scalp eczema buy lexapro online australia tegretol delivery what does cipro treat buy risperdal boots pharmacy cheap alesse 40 mg metformin hydrochloride tablets ip 500 mg side effects viagra jelly wikipedia what is synthroid made of ordering skelaxin buy bactrim online with no prescription buy prednisone for dogs uk where is the village filmed bbc drama diarex limited india how to get revatio on line tramadol side effects in cats best price for real zetia russian pharmacy eatontown nj does toradol come in pills buy generic finpecia buy atrovent with visa where can i purchase purim azithromycin side effects medications how to fill a prescription without insurance brand name aspirin online adalat xl 30 mg generic no rx viagra super active online acheter nizoral en ligne purchase forzest generic ashwagandha cheap gb buy carbozyne buy canada how to order phenamax online villa arjuna bali reviews methotrexate without prescription miami speman discontinued andkon 1000 flash games buy female cialis online no prescription united states costco pharmacy rogaine 2 price cephalexin medication order how to import vytorin use celexa coupon online cardizem online canadian spc meloxicam injection buy lotrisone tablets online what is cipralex used for buy blopress capsules midamor online ordering fertility drugs for men uk mexican pharmacy no prescription viagra plus can i buy ventolin over the counter in ireland medrol prix en pharmacie en france best place to buy zanaflex in mexico cardizem tablets on line to buy very cheap elimite remeron overdose amount purchase cystone cheap is tadalafil sold in the us high dose methotrexate toxicity suhagra 20 mg buy provera 10mg uk purchase generic amaryl accutane cost comparison generic allopurinol 100mg zyloprim buy reglan no prescription best generic evista review buy cheap cleocin gel pills genuine didronel best price kytril 40 mg vidal glucophage lowest price ventoline evohaler zaditor online coupon code cialis jelly fda approved to buy without prescription buy inderal online in usa flovent low dose birth control how long does it take for wellbutrin sr to kick in alli weight loss pills walgreens non prescription acyclovir for sale viagra without prescriptions reviews can compazine tablets be crushed is generic requip xl available how much does lithium cost per gram buy ventolin without subscription where to find lithium orotate better than betnovate estrace prices usa how to purchase prilosec online hydrocortisone acetate cream erectile dysfunction medication online buy singulair 50 nike wmns air max 1 leopard for sale mobic low cost chloramphenicol brand name india can you mix champix and alcohol where to buy hytrin ointment midamor online store haldol online legally propecia results after 1 month how to get estrogen pills for men cheap lotrisone pills goes you buy lamisil over the counter in canada sildenafil citrate tablet 50mg how to take tegretol viagra medicine name buy levaquin online no prescription united states non persciption lady era is there a generic allegra d nexium over counter prescription acute asthma triggers how long for altace to take effect lasix on line no script amoxil discount code fluconazole dosage for ringworm order cheap generic levitra where to buy rocaltrol ointment can buy lamisil over counter where do i purchase propecia in australia generic extendaquin canada where to buy viagra in birmingham aldara imiquimod buy strattera hong kong buy cheap plavix pills actoplus met cost canadian viagra czech republic florida allopurinol without a script cheap alphagan sinemet how to buy floxin barato cheap zyprexa usa buy olanzapine legitimate canadian pharmicies cheap ortho tri cyclen birth control can you take cardura daily side effects of blopress buy diamox for daily use metoclopramide hydrochloride 10 mg side effects flagyl er tablets for sale buy acticin overseas order plus in drugstore lowest price viagra canada drugs carafate with prescription diclofenac gel no prescription needed biaxin xl 500mg clarithromycin what is it used for generic name for viagra sublingual side effects of isoniazid (inh) zyvox 300 mg pharmacy brand viagra canada alli weight loss bad side effects what does beconase aq mail order fertomid misa de sanacion con el padre chelo neurontin weight gain help sinequan medication order carbozyne order in the us avalide best price can you buy entocort online best water pills lose weight purchase cleocin cheap prescription generic name for adalat xl what does methotrexate 2.5 mg look like propecia finpecia finasteride seeing blue while on viagra diclofenac sodium 50mg tablets flagyl dosage for bv vpxl sold over counter pilex medication where to buy artane for daily use canada lloyds pharmacy tens machine digital pain reliever manual motilium instant notice zantac from usa pharmacy amitriptyline overnight buy cheap order kytril online haldol australia pharmacy risperdal delivery comprar digoxin portugal side effects of avapro best price for real cialis super active arjuna without prescription north american indian alliance helena montana glucotrol xl mg buy maximum actos dose how to buy levitra no prescription approved side effects of benadryl cream cheapest kamagra online order wellbutrin no prescription actoplus met 40mg doxycycline 100mg tablets online generic lipitor drug store better than betoptic order crestor 40mg does ranitidine affect birth control pills lynoral shoppers drug mart haldol drug wiki cheapest diclofenac in the uk prescription medicine for chronic diarrhea advair diskus commercials buy paroxetine capsules nimotop online lidocaine gel mouth brand vermox for sale aciphex usa sale craigslist killer philip markoff story hyaluronic acid where can i buy it where to buy neurontin ointment beta blockers online pharmacy pills cialis didronel canada head office does viagra require a prescription buy benemid uk zovirax mg tablet comprar protonix en argentina ditropan brands india etodolac no prrescription clindamycin gel cheap generic drugs from india buy beconase aq no prescription fast delivery what is shallaki used for cheap clomid pills allopurinol doctors online hydrochlorothiazide drug oversea glyset prescription coupon can we trust apcalis sx online can i order vytorin no prescription in the usa cheap ciproflaxin overnight lasix buy canadian pharmacy order requip overnight purinethol non perscription countries how to purchase viagra plus online long term side effects of rhinocort best mexican online pharmacies generic tamoxifen usa pharmacy clozaril without prescription canada buy tadalafil ireland order allopurinol 100mg tablets buy geriforte syrup online reviews side effects of proscar finasteride amitriptyline 20 mg weight gain generic estrace side effects buy sominex 100 vardenafil tablets 10mg order trial erection packs 3 online what is bactrim mg used to treat ortho tri cyclen canada pharmacy can buy vytorin online buy parlodel online overnight ventolin overdose death price increase cordarone maxalt pill shop discount code generic celebrex alternatives celebrex why has glycomet been discontinued xl pharmacy coupon mexican pharmacy no prescription motilium hyzaar shortage best site get ortho tri-cyclen remeron uses medication buy rumalaya forte in india online buy ophthacare how to take speman why is there a shortage of clonidine non prescription actoplus met pharmacy is generic entocort available in usa ginseng online pay paypal buy lamisil paypal safe buy allopurinol online suppliers of confido in us non prescription celebrex alternatives order accutane online no prescription cheap cost of differin gel 0.3 effexor xr capsules 75mg mail order generic mobic getting lopressor in australia how long does cozaar take to work dramamine generic equivalent buy dipyridamole online amazon purchase cytotec no prescription overnight shipping generic amantadine switzerland can i order benadryl no prescription in the usa where can i get alli in canada overnight line paroxetine online buy flonase in ireland purchase elimite is generic effexor xr available in usa legal buy bactroban online canada purchasing clomid online uk tamoxifen weight gain 2011 floxin low cost order atorlip-10 online buy brand beconase aq can i get atrovent pharmacy mexico strattera arjuna perth australia generic albendazole uk buy generic neurontin with bonus mailing prescription drugs from us to mexico xenical orlistat update acheter livre d;or pas cher purchase generic allopurinol forzest roche precio argentina danazol and weight gain can i order gear from mexico the online drugstore eulexin what is doxycycline for acne long term side effects of thyroid medication atacand online coupon code generic allopurinol zyloprim drug diovan hct medication side effects effexor canada prescription approved super active cialis reviews how long does amitriptyline withdrawal symptoms last best place to buy prednisolone online nexium pharmacies zyvox to buy from europe benicar for sale online generic pills for isoptin how to buy lasix and potassium buy carafate astrailia viagra levitra same time what is precose made of rosuvastatin 40 mg botanical gel slimming tablets reviews cheapest hydrochlorothiazide can protonix cause weight gain ceftin fast usa buy brafix hong kong buy norvasc online from usa buying legal drugs uk my diarex coupons ampicillin legal in england bupron sr shortage 2012 cailis canada proventil tablets from buy buy minocycline pills online motilium where to buy in canada is propecia for women safe follistim better than clomid quiero comprar grifulvin v azulfidine usa craigslist used boats new york buy cheap tamoxifen no prescription enalapril without rx norco aurum 2012 order lukol cheap flomax discount code cleocin prix en pharmacie en france vente de singulair au quebec does premarin cream come generic where to buy prednisolone for dogs overnight generic diclofenac betapace for sale philippines sale avapro online lady era online meds buy arjuna online overnight can order eldepryl online coversyl without a script membership order amoxil online with visa femcare prescription only celexa side effects fatigue amoxil capsules excipients generic colchicine online revia australia is there a dilantin shortage top ten multinational pharmaceutical companies in india viagra and high blood pressure stroke quibron-t cost in canada what is requip classification buy cymbalta visa Purchase clomid 200mg elocon cream 0.1 schering lanoxin no rx lanoxin online store mexican zyprexa where can i buy viagra in las vegas buy levitra super active australia is viagra 100mg better than cialis 20mg vigrande 50 mg pret flovent 100 side effects hay pastillas alli en mexico brand levitra mg no prescription prograf canadian online order non generic lanoxin reviews on panax ginseng is there an alternative to optimmune where to purchase retino-a cream 0,025 lasix spain over counter generic eldepryl paypal side effects of proventil online pharmacies no rx reviews can you altace online buy cheap duphalac for men sale in uk zyprexa lawsuit australia us pharmacies online irbesartan hctz dose risperdal drug in canada pharmacy disfuncion erectil sintomas yahoo periactin drug store allergies very cheap female viagra buy zenegra from india diakof lawsuit tadacip paypal fastest pariet uk delivery order cephalexin 500mg canada actos drugs use can you buy viagra over the counter in australia pill nootropil tablets uk $15 printable alli coupon symptoms of overdose of prednisone in dogs ginseng complex 1000 mg with royal jelly apcalis sx online sales buy estrace online from usa boots drugstore in canada chloramphenicol pharmacies in cash cod geriforte syrup cheap zetia tab 10mg medicine ordering neurontin here in canada order lamictal 25mg where to buy ventolin inhalers uk diflucan boots uk disfuncion erectil por diabetes lloyds pharmacy alliance best sites order viagra best cialis soft prices cheapest 20mg algodones pharmacy prices oxytrol patch over the counter what is a practical example of parietal pain watch 1 man 1 jar buy ranitidine in singapore vytorin wanted online review different types of viagra my elimite coupons prednisolone drug oversea strattera reviews for men can you gain weight from cipro diovan 100mg tablet canadian prescriptions free or low cost provera quiero comprar serophene retin a 0.1 cream reviews buy deltasone uk canadian pharmacy toradol online in usa what is clomiphene citrate used for in men united solutions technical support what is quinine buy vpxl boots buy gasex perth australia aciclovir prescriptions moduretic online in us nombre generico del micardis korean red ginseng tablets benefits cheap famvir 40 mg zyrtec d cost zaditor to buy in england triamterene tablets purchase on line atorlip-20 online forum estrace tablets dosage s and m tips cheap voveran uk buy flovent 200 erythromycin ophthalmic ointment how long to use etodolac pill shortage canada and atorlip-5 compare cheap airport parking liverpool what is diclofenac potassium used for alphagan shipping overseas can you buy viagra jelly in ireland canadian sildenafil citrate prednisone dose in acute asthma list of tesco stores selling sominex coversyl arginine 10mg side effects what is tamoxifen 20 mg where to buy abilify drugs online generic prinivil switzerland nitrofurantoin no prescription reviews resources for micardis depakote generic name imuran coupons 1 jar 1 man original video medrol online from uk disfuncion erectil en jovenes yahoo viagra plus in canada buy canadian drugs without prescriptions viagra soft without prescriptions non prescription actonel pharmacy blue pill mylan a1 xanax order sildenafil citrate online clonidine tablets online buy capoten without a prescription from canadian pharmacy buy cialis professional lowest price nizoral cream over the counter low price amoxil uk walgreens pharmacy dorado puerto rico online cheapest lotrisone prices buy looking buy cheap diclofenac gel paroxetine online prices the evolution of a viagra salesman review can keflex cause weight gain mexican pharmacy no prescription flovent benadryl for dogs buy albenza delivery uk aspirin generic name and trade name doxycycline hyclate 100mg cap used for vpxl uk brand name yasmin fast uk oral prednisone and alcohol natural alternatives to doxycycline for acne betoptic tablets what is bactroban for buy propranolol online from uk best generic viagra+india long time side effects celexa where do i buy minocin bula do remedio cloridrato de ciprofloxacino sotalex 80 mg generic relafen safe astelin where to purchase retin a no prescription needed-canada ondansetron tablets ip average street price for xanax bars brand cialis trial pack pill finax tablets uk diflucan online store cheap citalopram 20 mg get you high stopping aldactone side effects side effects of lotensin tablets buy genuine lady era uk florinef online bestellen max dose of citalopram in elderly cialis information viagra cialis 3 day coupon danazol without prescription miami femcare sold over counter positive zoloft reviews where is the best place to buy generic cialis online non generic buy alphagan brimonidine what is propecia used for health canada cardizem alavert not generic dapoxetine sublingual dosage buy dapoxetine online cheap long term effects of accutane and pregnancy yasmin echeck yasmin online bestellen orlistat pills ebay mevacor legal us zyprexa online usa no prescription furosemide drugs interact s and m motors donde comprar propecia colombia endep side effects 10mg what is nitrofurantoin mono/mac 100mg caps used for what is strattera made of diovan without a prescription best weight gain pills for men disgrasil 120 mts buy toprol online without a prescription what is deltasone drugs quiero comprar lisinopril can you buy estrogen pills clomid price per pill can you buy hydrea online cheap genuine floxin online med cab diabecon overnight pharmacy clomid snovitra super power uk buy sinemet lawsuit canada motilium use in pregnancy buying depakote for dogs fincar with paypal payment difference between cozaar losartan where can i buy eurax cream order finast overnight singulair rxlist what is remeron for can order amoxil online cheap generic purim grifulvin v tablets for sale hcg weight loss injections online orlistat availability october 2012 ginseng coupons buy lipitor 200 acheter differine gel order moduretic 120 mg how much is benzac tablets suprax dose buy lipothin perth australia keflex overnight shipping cheap buy combivent mexican pharmacies is there a generic form of premarin cream dog aspirin over the counter side effects of zantac baby buy inderal 10 order lotensin in can i buy bactrim long term side effects of etodolac liposafe pills doxycycline medication used fda internet pharmacy mexican pharmacy online phentermine names of different asthma inhalers aciphex com when to take it cheapest place buy yasmin hydroxyzine dihydrochloride uses lipothin max dose can you discount buy flovent online levlen side effects bleeding buy adalat 60 mg allegra d coupons printable 2012 compazine online discount canadian pharmacy zestoretic best price finax buy benadryl mexican pharmacies antibiotics where to buy online uk lipitor with or without food canadian pharmacy reviews 2010 buy periactin without prescription viagra venta en usa prednisone prices canada priligy 30mg x 3 tablets generic brand for diflucan sinemet no prescription canada over counter nitroglycerin ointment cheap dapoxetine uk para que se usa feldene flas no rx imitrex online adderall abuse side effects adults i pill website glass generic lipitor generic viagra sildenafil salbutamol ventolin syrup dosage betnovate c benefits is valtrex available in india sialis where can you purchase cialis canada drugs zovirax with prescription is prevacid better than zantac for babies pcm pharmacy viagra buy crestor pills in the us suprax 400 mg 10 film tablet tamoxifen weight gain or loss tetracycline acne treatment review buy ampicillin low cheap price best place to buy topamax in usa astelin generico italiano compare prices cefadroxil best price for real rosuvastatin overnight erection packs sequel accutane long time side effects dulcolax buy atorlip 5 cheap cheapest place to buy diltiazem pain meds that start with the letter k fluoxetine india brands buy aspirin mg online monk stats hell celebrex 200mg dosage side effects online atarax with no prescription reputable online pharmacy modafinil generic cardizem 180 mg order prevacid without prescription over counter tenormin kiss 100 live stream kenya indinavir canada overnight delivery buy periostat uk cialis 20mg e20 wellbutrin 100mg buy apartments for rent in new york city manhattan craigslist antibiotics online non prescription drugs premarin prescription coupon order medrol no prescription order phexin canada wellbutrin and cold medicine ephedraxin pills drugstore viagra soft without apcalis sx to buy in england purchase sinequan exelon in canada is florinef a prescription drug can you get atorlip-20 buy shatavari medrol tablets what is it used for hong kong drugs buy haldol online zantac for sale australia blue cross blue shield mail order pharmacy florida where do i doxycycline in uk average zoloft dose for anxiety where to buy korean ginseng tea billig xalatan online kaufen prilosec side effects nausea promethazine pharmacy coupons side effects of valtrex and alcohol cheap carafate sale uk betnovate cream for sale xenical interactions with other medication lasix 40 mg pharmacy buy diamox online no prescription us cialis health shop mup amazon pay by check account ordering keflex online where to buy tadacip in canada safely dangers of accutane acne treatment to buy zyprexa pharmacy has best price nitroglycerin ordering low dose diovan augmentin generico italiano prinivil tablets from buy buy adalat xl buy cheap trandate pills low cost duetact diclofenac gel canadian source what is floxin prescribed for how long does it take for vitamin b6 and unisom to work no prescription cleocin chloroquine and proguanil goa benicar 100 generic forzest buy canada tegibs 6 tegaserod maleate getting nexium in australia keppra on line purchase cheapest xeloda in the uk cafergot shortage online sale of bupropion where to buy levothyroxine online in uk drugstore long time side effects meclizine what is allegra k lamisil in india motilium side effects in children torsemide uses medication acquisto dapoxetine sicuro online too much thyroxine headaches zestril discount medications 1 purchase online aciphex mg decadron dosage for injection midamor now viagra russian group official site prescription buy amantadine why am i gaining weight with alli canadian drug coverage plans metoclopramide indian brands can you buy over the counter get viagra what types of geriforte are there protonix mg usa compazine 5mg tablets can order paroxetine canada premier league stats opta tofranil online legally how to get artane in australia generic benicar in cheapest ponstel propranolol new zealand visa electron provera stanja can your buy cialis super active in ireland tadalafil abilify medication wikipedia 1 pound fish original celexa anxiety isoptin mg canada feldene next day sertralina 50 mg para eyaculacion precoz stilnox online uk zestril for sale donde comprar propecia walmart pharmacy price celebrex all pills that will get you high voltaren tablets on line to buy atacand plus maximum dosage top 200 drugs 2010 pharmacy times do you need rx mentat terramycin generic fexofenadine hydrochloride and pregnancy brand hydrochlorothiazide buy atarax over the counter cheap rx serophene legal in england lanoxin tablets side effects what is indocin tablets is generic depakote safe what is considered long term use for prednisone risperdal m tab price order voltaren emulgel doxycycline hyclate uses for dogs original acticin online zithromax reviews chlamydia vpxl generic wikipedia drugs prednisone 20 mg daily side effects what is zyloprim for can skelaxin be abused kytril 50mg tablets cabgolin generic reviews best generic glucotrol xl review to buy female viagra in uk allopurinol on line in the canada where to buy orlistat in canada safely lisinopril for sale online buy flagyl er fast shipping buy prednisolone mexican pharmacies getting avalide in australia viagra plus discount medications buy requip in india online betnovate cheap buy chloromycetin online no prescription canada betnovate cream weight gain brand toradol for sale suppliers of shuddha guggulu in us online pharmacy no prescription needed serophene aleve order by phone etodolac order canada best place buy relafen pct saw palmetto drug classification where to proventil purchase lamisil uk side effects of cefixime in infants order levaquin tablets best price for astelin what is benzac ac gel buy lithium medication shuddha guggulu dose Purchase 1 pharmacy adalat ups buy generic revia order lasix medication viagra us paypal ambien cr dosage eldepryl visa celexa heart lawsuit amoxil free shipping fincar spain over counter prednisone for my dogs ear infection how to take midamor nolvadex lowest price online online ethionamide india where to get cialis in malaysia will you buy viagra soft in ireland canadian famvir medication order unicure remedies private limited what symptoms does celexa treat where can i buy fml forte paroxetine generic cost otc nizoral discontinued generic cialis release date discount viagra without rx plavix dosage instructions how much clomid to take post cycle lawsuit against strattera zestril 10 mg tablet abortion pills online for sale plavix mg tablet aciphex ships from india erythromycin tablets dosage for acne average price viagra uk Purchase medrol 4 mg decadron prescription i pill viagra soft website propecia sales 2009 glycomet on line purchase novartis voltaren sr 100 innopran xl no prescription canada how to purchase rumalaya forte online anti anxiety medication canada amantadine vs. provigil for ms fatigue seroquel xr canadian pharmacy buy altace for daily use canadian alliance party stephen harper leader cozaar annual sales merck caverta pas cher italie tadapox for men sale in uk crestor coupons astrazeneca phone in order for erexor carafate 100 mg ml fish cycline forte for acne biaxin pharmacies cod buy dramamine in australia dispersible aspirin without water purchase cialis sublingual cheap antivert medicines dosage prescription generic albenza propecia discount prices ponstel s for kids buy viagra online vipps stieva-a cream singapore where can i get kamagra oral jelly sumycin next day shipping buy amaryl online no prescription us coversyl 5mg dosage cost of lexapro 20 mg synthroid online in usa overseas pharmacy no prescription capoten buy biaxin pills online clozaril on line in the canada singulair sales fanda hong kong do i need a prescription for mestinon diflucan wanted online review zovirax medicine motilium tablets indications diclofenac pharmacy order metformin xr in canada levitra 10 mg buy finast mg online yasmin price australia digoxin 0.25 mg 50 tablet femara infertility twins where can i get tretinoin 0,05 zovirax online coupon code citalopram 20 mg for depression online viagra scams keftab delivery uk non prescription propranolol rumalaya forte dosage recommended compare viagra to cialis and levitra kamagra shipping overseas pharmacy express viagra comprar levitra plus original what is erythromycin ethylsuccinate used for piracetam dosage for kids is generic ayurslim effective brazil and mexico allies best place buy lukol pct non prescription rumalaya pharmacy levitra fast canada order zithromax azithromycin online cymbalta 20 mg vs 30 mg buy styplon uk how to take himcolin mg levlen side effects long term use luvox drug schedule genuine hytrin best price revatio sale generic toprol xl online ordering augmentin 625mg co-amoxiclav allegra tablet sale canadian medication information sites where to triamterene cheap mobic online retin-a 0,025 tablets cialis 5 mg america singulair discount program can order tadalis sx online where to buy cialis jelly in canada safely no prescription inderal cost of remeron at walmart what is doxycycline hyclate 100mg tab used for buy bactroban for daily use what is the usual dosage of methotrexate for ra alesse wyeth low dose oral contraceptive nike air max leopard print mens can you buy allegra in ireland norvasc echeck all types robaxin pills canadian levitra 10mg generic buy brand viagra online reviews unisom tablets while pregnant ginseng and heart medications quiero comprar viagra por internet allopurinol prescription drug information india lisinopril price ampicillin stada 1000 side effects of amoxil forte voltaren gel coupons order abilify 5 mg online quinine pregnancy nhs buy deltasone online with mastercard buy chloroquine in singapore zoloft medication purchase lozol usa sale viagra professional canada head office how safe is it to buy viagra online liquid tadacip review how to buy metoclopramide in london saw palmetto seeds for sale buy levothroid 10 silagra sildenafil citrate prescription drugs ukraine entocort rxlist what does cardura look like is mail order wellbutrin safe viagra plus without a prescription buy strattera in ireland do water pills help acne amitriptyline reviews interstitial cystitis generic name ventolin donde puedo comprar aciclovir crema can you buy cytotec over the counter bristol-myers squibb ireland locations seroquel xr 150 mg price order atorlip-10 online uk mevacor prices usa doxycycline mg mexico cheap vpxl no prescription combivent dosage recommended buy arimidex 50 levlen prescription where can i get singulair pills buy vermox for daily use evecare capsules dosage buy actos cheap pharmacy buy endep online from usa femara uk buy tinidazole paypal accepted is viagra plus available over the counter lasix reviews can you order prednisolone online without purchase purchase famvir where to buy cheap generic claritin buy hong kong diakof without pharmacy tadapox not generic tetracycline dosage acne buy luvox online from canada amaryl best price cialis commercial 2011 youtube order emsam skelaxin dosage maximum pavitra rishta desi tashan 30 jan 2013 plendil medication where to buy what is trazodone for uk version of zithromax floxin mexico prescription bacterial is midamor available over the counter clonidine over counter uk peut on acheter alli en pharmacie sans ordonnance can buy atorlip-10 online coumadin precio mexico actos in italia buy generic xenical online buy baclofen 80 mg online risperdal online without rx comprar unisom online astelin pharmacy prices list thebestonlinepharmacy order seroquel online no prescription best online pharmacy generic plendil buy avalide next day terramycin for cats how to apply purchase arimidex australia ciprofloxacino normon contraindicaciones luvox dose for ocd indocin usa cvs prices where can i buy viagra in india how to get retin a prescription uk cheapest liv para que sirven las pastillas amsa fast orlistat evista without a prescription what is aygestin 5 mg imitrex tablets side effects no prescription dutasteride buy elocon online amazon actos medicine online propecia side effects men over 50 canada diflucan levlen to buy from europe bromocriptine buy online nexium maximum dosage daily cheap seroflo buy online cialis internationale non prescription lanoxin pharmacy free coupon for tetracycline online forum prescription purchase phenergan us pharmacy online clomid xenical on ebay cialis professional mail order prescription male enhancement drugs adalat delivery next day generic why is torsemide better than furosemide indocin online pharmacy american septilin minocycline rx torsemide for sale uk clomid mg order purchase generic zestril canadian allies in world war 2 brand viagra e-check can you buy valtrex prescription levaquin 500 mg picture hydrochlorothiazide by mail toprol xl buy canada ortho tri-cyclen pills take amitriptyline prescription price lowest seroxat 10mg side effects how to take cialis sublingual benemid buy online ireland can you buy rocaltrol online drugs where to buy decadron prescription zoloft sales 2011 peut on acheter levitra sans ordonnance micardis discount coupon generic lexapro available us advair diskus generic 60 50 do i need a prescription for viagra in spain anafranil delivery paxil cr 25mg tab discount floxin 200mg hong kong inflammatories buy prednisone online what is the medicine suprax for celexa reviews for ocd can wellbutrin tablets be split pet insurance reviews yagara next day delivery reviews on prilosec otc anxiety treatment drugs can you get promethazine over the counter cheapest nolvadex uk indinavir coupons cheapest retin-a 0,025 discount clomid mg keflex side effects weight gain lasix no prescription needed buy cheap viagra in uk glyburide and pregnancy fda viagra dosage recommended 12.5 best online mexican pharmacy mail-order anacin estrofem film tablet 2mg 28 tb 118 118 advert cream over the counter in canada buy lamisil lithium pharmacy coupons promethazine wikipedia buy nitroglycerin 5 vitamin shoppe coupon 2012 printable viagra without prescriptions australia pharmacy trental price cost of dostinex without insurance where to buy evista online usa buy trandate mg online zyrtec over counter drug cheapest aciclovir in the uk atorlip non generic rumalaya liniment buy canada overnight pharmacy singulair cod budesonide entocort side effects can you buy doxycycline over the counter in south africa what does acai fruit taste like cardura sublingual dosage cafergot tablets online atorvastatin clopidogrel aspirin capsules is cialis better than viagra is mail order viagra super active safe pravachol dosage too high buy medication cheap actos how to buy exelon online naprosyn for sale usa propecia 5mg to buy without european pharmacy association is keppra xr better than keppra erythromycin without a prescription from india order retino pills pill rx health provera products albenza from usa buy roxithromycin mg tamsulosin hydrochloride 20 mg amitriptyline ibs generic betnovate india do you need rx carbozyne buy requip 10 pharmacie kirchberg lux purchase alligator orlistat update 2012 compare prices acivir pills tinidazole pills sweat buy medrol 10 zestril express canada rogaine 2 results forum how can i tell if viagra is genuine discount buspar mg zantac generic wikipedia drugs diclofenac sodium 25 mg tablets pulmicort respules discount over counter skelaxin order desyrel overnight buy ginette-35 pills online leading pharmaceutical companies in india 2011 buy clozaril tablets mexico side effects of atorvastatin and fenofibrate tablets avodart without script tadalafil generic version of cialis generic cystone for sale on line vytorin 10 20 mg side effects prescription solutions prior auth forms floxin shortage do i need a prescription for protonix doxycycline hyclate tablet 100 mg what is the generic name for zyrtec health canada styplon generic valtrex lowest price how much does diovan hct cost cleocin shelf life online international pharmacy no prescription minomycin suppositories buy purchase tretinoin ms pharmacy in canada universities oral ivermectin for pigs buy metformin tablets canada order misoprostol online without prescription abc pharmacy san francisco puerto rico pharmacy has best price allopurinol allegra drug schedule how to import chloroquine where to buy viagra super active with echeck european drugstore avis allegra pills drugstore how much does amantadine cost triamterene no prescription compare prices lasuna mg buy mobic 100mg buy order nolvadex clomid keppra uk brand name nexium over counter topamax doctors online antivert generic reviews viagra soft over the counter drugs finasteride propecia australia how to take levlen mg can we trust wellbutrin sr online elimite buy online ireland brahmi online forum what is the drug antivert for ampicillin sulbactam drug study scribd how to import levitra buy generic abilify online with prescription doxycycline hyclate buy online phexin generic reviews desyrel street price canada and bactrim generic retin-a 0,05 for sale on line donde puedo comprar antabuse florida maxalt over the counter antibiotic cream for acne rx sildenafil citrate tablets buy cordarone pills levlen over counter atorlip-5 overnight pharmacy best over the counter inhaler for bronchitis buy cabana cheap shelter to buy hyaluronic acid in uk reviews on cleocin t propecia order online do you need rx deltasone ambien 10mg trip cialis professional australia pharmacy buy haldol next day what does zyrtec d treat forzest delivery uk can u get diflucan over the counter online pharmacy 365 where to buy zanaflex mg zyrtec costco brand ordering asthma medication nizagara over the couter where can you buy antabuse in canada cafergot dosage and administration mexican pharmacies that ship to us drugs purchase brand advair diskus online what is tegretol tablets for how to use zovirax for genital herpes buy aricept visa where purchase cafergot what is the side effect of cialis pills best site get fml forte neurontin tablets used can you get high off paroxetine hydrochloride 20 mg low cost overnight cephalexin pariet without a prescription from india can i buy viagra over the counter in india vardenafil online viagra super active maximum dosage acheter tricorne jack sparrow buy tegretol with paypal cheapest blopress tablets uk albendazole from india ranitidine 150 mg reviews is januvia generic buy genuine chloroquine uk what is doxycycline for dogs used to treat cheap calan blanes holiday pharmacy online how to get acai on line retin-a ge online in usa safe aspirin dose range tadalis sx for sale uk januvia non perscription countries praie rx in canada nitroglycerin in the uk norvasc sale prescription order prednisone from cafergot drugs online purchases kamagra pay with paypal uk toradol usa cvs prices how to use cipro hc otic fucidin prescription coupon buying fertility drugs online in uk buy brand viagra 200 can you get omnicef zyprexa 20 mg side effects kamagra gold online forum geriforte use cymbalta coupon online capoten dosage forms nombre generico de vytorin buy elavil astrailia generic viagra online australia evecare lawsuit buy abilify online usa buy chloromycetin inhaler canada zebeta delivery canadian green pharmacy what is flagyl prescribed for in dogs diflucan for purchase dostinex rxlist tamoxifen dose for gynecomastia buy cheap clomid in uk cheapest cefixime tadalis sx new zealand med cab nexium cialis soft buy australia recommended orlistat dosage cabergoline dostinex online metformin 500mg tablets where to get eulexin liquid evecare review is it legal to buy prescriptions from canada online india pharmacy cialis propranolol online no prescription generic for bupropion sr seroquel phone orders anacin mg tablet motrin dose for adults lanoxin price discount tadalis sx buy colchicine 1.2mg no prescription lasix no rx buy beconase aq 20 how much does clomid cost uk buy erection packs 1 no prescription ventolin prescriptions abilify without insurance prescription best price for real lynoral sky pharmacy brooklyn ny avandamet for sale philippines how long does it take for depakote to take effect buy acticin online overnight where can i buy torsemide in canada? clozaril medication online long time side effects zantac prometrium 100mg prices viagra super active birth control online australia hyzaar no prescription cheap topic order clonidine online no prescription requip xl shortage what type of medicine is cipro what is the generic for wellbutrin flonase generico italiano celexa generic cost best alesse prices forzest shortage safe lithium buy getting zyloprim in australia buy promethazine online india where can i find the 1 guy 1 jar video lasix iv dosage where do i buy plendil protonix online order cipla company profile wikipedia evista dosage duration buy lopid paypal accepted diovan india sale safe cafergot no prescription online viagra sales india purchase ampicillin drug actos going generic buy bupropion xl no prescription avandamet generic available order female cialis online with visa generic cialis sublingual for sale on line pros and cons of buying drugs from canada doxycycline monohydrate 100 mg dosage generic from aceon roxithromycin hair loss asacol online meds viagra jelly uk buy brand viagra over the counter australia how to take erexin-v mg allie brosh book fluoxetine from walmart alesse australia how to buy dostinex arjuna ridge retreat reviews how to use aspirin mask for acne buy compazine 10 venlor billig kaufen what is nexium 40 mg esomeprazole for cafergot delivery can you get metformin pravachol suppositories buy generic viagra online pharmacy blog us online pharmacy no prescription carbozyne trileptal overnight shipping cheap duetact generic what happens when you mix cialis and viagra side effects of long term use of topamax purchase cialis lowest price cheap alphagan p drug order citalopram online canada buy vasodilan without rx proventil discounted buy keppra xr online clozaril comprar generic depakote india differin cream reviews drinking alcohol lexapro 10 mg order seroquel 200mg vigra bedehus mexitil over the counter canada list of tesco stores selling dulcolax buying wellbutrin altace dose healthy weight for 6 foot 3 man retino-a cream 0,05 next day doxycycline discounts codes cheap zantac no prescription price increase levitra plus zofran zydis wafers 8 mg methocarbamol without a prescription buy anacin inhaler canada madhobi indian artane aldactone drug canadian pharmacy pfizer vrg 100 pill actonel now strattera without a prescription from us what is parietal lobe syndrome clozaril ordering propecia results after 3 months cost of clomid or serophene canadian pharmacy viagra mastercard over counter duetact cialis buy online us safe place order imuran how to take levitra super active azithromycin uses side effects actonel combi d australia get silagra las vegas what is the recommended dosage for saw palmetto alli online micardis hct discount generic aldactone acne what medicine is like viagra top generic drug sales can you drink alcohol after flagyl purim side effects uk top 5 drugstore concealers pletal over counter canadian robaxin tablet buy canada no prescription for isoptin cheap hoodia uk low price cialis jelly uk mobic pharmacy online cheap viagra without prescriptions lowest what is metformin pills used for buy periactins online amoxil no prescription cheap speman cost canadian buy nitroglycerin with no rx diclofenac sod max dose best professional prices cipla cialis mg sertralina medicamento contraindicaciones which uk site to buy cafergot buying prescription drugs abroad uk online prescriptions in australia pill generic common side effects anti anxiety drugs cheap pills buy bentyl online what does generic meclizine look like haldol decanoate shortage mexican pharmacy no prescription emsam best site buy viagra uk depakote coupons er pariet rabeprazole sodium 20 mg order norvasc online no prescription endep over the counter cialis 5 mg tablet where to purchase cafergot diflucan tablet dosage plavix coupon card differin drug in mexico pharmacy finasteride dosage form xeloda without prescription miami get tamoxifen toronto is xyzal better than zyrtec anxiety medication online uk generic suprax in usa ceftin comprare finax australia healthy weight man purchase generic cialis best prices generic levitra how to get wellbutrin sr in australia is coumadin available in india low cost overnight nolvadex can you valtrex canadian buy valacyclovir diovan hct max dosage how to order drugs from canada how to order viramune research grade septilin tetracycline generic manufacturer furosemide no prescription compare prices cheap lexapro sale uk periactin store monoamine dosage ba'n thuo^'c plendil plus what is zyrtec tablets best otc viagra zithromax prescription example viagra jelly online forum order xenical online no prescription with a amex suppliers of dapoxetine in us what types of sinequan are there pharmacy has best price ephedraxin arimidex steroid reviews buy unisom pills online safe place order shatavari how to order alli diet pill where can i get differin meclizine generic antivert best viagra online pharmacy generic motrin usa ortho tri-cyclen lawsuit hindi movie adalat online can we trust eldepryl online alesse woldwide shipping why is there a shortage of exelon ordering vpxl usa where to buy metformin 500 citalopram suppositories buy doxycycline hyclate cost increase can i take 40mg of aciphex cheap viagra canada online remeron overdose fatal what does vc mean in phenergan vc side effects plendil for sale online testosterone cream uk buy buying levitra plus from canada no prescription indian lexapro online pharmacy atorlip-10 where can i buy shuddha guggulu tablets buy accutane canadian pharmacy canadain rx isoptin legal us buy viagra india no prescription paypal propecia singapore toprol xl drug oversea what is baclofen 10 mg for provera 10mg for 5 days suprax 400mg dosage alli orlistat cheap alli weight loss tablets boots rogaine 2 for sale australia how to buy cialis online in canada uroxatral for sale australia buy compazine 100mg online how to get seroflo in australia pay by check for girl scout cookies side effects of ciprodex otic what does ranitidine do to you lozol medicine buy cozaar 40 is there a generic for provera triamterene medication uses buy antivert for daily use online pharmacy voveran ciprofloxacin ear drops dosage children inderal tablets uses cdlonline ssri how to take endep buy lady era in uk elocon tablets for purchase xenical visa wellbutrin xr dosing where cane you buy viagra diovan woldwide shipping fucidin h cream reviews buy lamisil 200 unisom cheap us pharmacy tadacip 20 dose levitra professional woldwide shipping lisinopril mg canadian rx how to buy tamoxifen citrate buy lotrisone online no prescription pharmacy buspar rx pletal price buy effexor xr pills in the australia how long does it take for sinemet to work i pill wellbutrin sr website pharmacy prescription buy phenergan remeron overseas pfizer physician drug samples cheap risperdal 40 mg most abused non prescription drugs long time side effects retino-a cream 0,025 can buy atorvastatin human cat allergy symptoms keppra daily use reviews otc zofran cialis sublingual sale 5mg tadalafil www.ameriamedx cheap supplier review buy kamagra online cheap silagra pills tamoxifen uk boots diflucan in croatia order plavix from india cheap cozaar 100mg online what type of medication is augmentin cheap prozac without rx combivent roche precio argentina buy flovent uk clomid online mexico nexium 40 mg twice a day discount januvia brahmi tablets for purchase what are the side effects of the drug avodart generic aricept buy canada acai prescription coupon can you buy paxil over the counter use serpina coupon online uk pharmacies online that sell propranolol american ginseng health benefits generic levitra safe trazodone tablets from buy cytotec 100 effective generic prograf sandoz what is the generic of voltaren emulgel side effects prednisone steroids children tegretol 100mg chewable purchase endep zanaflex tablets for sale benzac costco canadian pharmacy dunedin florida online minomycin india how much does a valtrex prescription cost what are the side effects of amoxicillin 875 mg side effects of hydrochlorothiazide 25 mg tablets levitra prescription drug where can i buy unique hoodia in uk generic drug for xeloda voltaren emulgel si puo usare in gravidanza voltaren gel supply shortage yasmin tablets purchase on line aldactone for sale usa is it safe to get viagra online online doctor consultation prescription pain medication buy alligator gar online what does wellbutrin sr mean suprax 200 mg side effects overnight pharmacy voltaren cheap actos sale uk generic zoloft coupons where to buy female cialis drugs online safe way to buy viagra buy altace astrailia zenegra 100 mg mexican online pharmacy medications generic brafix amaryl medication generic cost of finasteride 5mg lopid pharmacy albendazole medication where to buy secure canadian pharmacy websites antibiotics order strength toradol medication information sertralina para que sirve clomid ovulation day 12 can i buy retinol a products over the counter in italy what is ciprofloxacin 500mg used for motrin no prescription needed buy cialis professional online mexico no prescription overnight pharmacy paxil ventolin nebules information vasotec contraindications diovan hct discount card half price lanoxin estrace cream coupon vantin price india rayh viagra india buy diamox cheap periactin max dose university of puerto rico pharmacy
Skip to content
Powikszanie czcionki Domylny rozmiar czcionki Pomiejszanie czcionki
Start arrow Delecje i mikrodelecje arrow Zespół Angelmana

Menu główne



Zespół Angelmana Utwórz PDF Drukuj Wyślij znajomemu
Zespół Angelmana (ang. Angelman syndrome, AS,) – genetycznie uwarunkowany zespół spowodowany najczęściej mikrodelecją w regionie 15q11-13. Wiele charakterystycznych cech Zespołu Angelmana wynika z utraty funkcji genu UBE3A. Ludzie zwykle dziedziczą jedna kopie genu UBE3A od każdego z rodziców. Obie kopie tego genu sa aktywne w wielu tkankach organizmu. W pewnych obszarach mózgu, jednak tylko pochodząca od matki kopia genu UBE3A jest aktywna. Jeśli kopia genu UBE3A pochodzącą od matki została utracona lub jeżeli jest niezdolna do prawidłowego funkcjonowania np. z powodu mutacji, wówczas nie będzie żadnej aktywnej kopii genu w określonych partiach mózgu, co prowadzi do AS. Zaburzenia w ojcowskiej kopii 15q11-13, prowadza do choroby o nazwie - Zespół Pradera-Williego (PWS).

Chorobę opisał jako pierwszy w 1965 roku dr Harry Angelman, pediatra  z Warrington. W swojej pracy przedstawił trzech pacjentów, których określił jako "dzieci marionetki" ("puppet children").
Zespół Angelmana spowodowany jest utratą regionu 15q11-q13, rzadziej jednorodzicielską disomią chromosomu lub nieprawidłowym imprintingiem.
Objawy i przebieg 

Zespół Angelmana charakteryzują głównie objawy neurologiczne: upośledzenie umysłowe, ataksja, padaczka, charakterystyczne ruchy przypominające marionetkę i napady śmiechu bez powodu (stąd dawna, zarzucona nazwa zespołu, ang. happy puppet syndrome). Mniej wyrażone są cechy dysmorficzne twarzy, takie jak duże usta (makrostomia), wystający język (łac. glossoptosis), szeroko rozstawione zęby. Tęczówki prawie zawsze mają kolor niebieski. Dzieci z zespołem Angelmana przejawiają różne sensoryzmy, wśród nich częstym jest fascynacja wodą.

Dzieci rodzą się na ogół z ciąży o prawidłowym przebiegu, z masą i długością ciała w normie. Pierwsze objawy nieprawidłowego rozwoju psychoruchowego ujawniają się na ogół pomiędzy 6. a 9. miesiącem życia. W pojedynczych przypadkach rozwój może wydawać się prawidłowy do końca pierwszego roku życia. Podobnie jak w wielu innych zespołach warunkowanych genetycznie, większość dzieci z zespołem Angelmana przejawia znaczne zaburzenia rozwoju mowy. Około 30% dzieci nie mówi, a pozostałe w większości posługują się pojedynczymi wyrazami. Z tego powodu, możliwie jak najwcześniej należy umożliwić dzieciom korzystanie ze specjalnych pomocy pozwalających rozwijać komunikację alternatywną.
Padaczka u dzieci z zespołem Angelmana
Zespół Angelmana jest schorzeniem neurologicznym uwarunkowanym genetycznie charakteryzującym się poważnym upośledzeniem umysłowym, zaburzeniami mowy, stereotypiami ruchowymi, oraz specyficznym sposobem zachowania z cechami wesołkowatości i wybuchami śmiechu. U większości pacjentów występuje padaczka.

Celem pracy była Analiza padaczki oraz odpowiedzi na leczenie u dzieci z zespołem Angelmana. Badanie polegało na zebraniu wywiadu z rodzicami/ opiekunami dziecka. Do badania włączono 19 dzieci z potwierdzoną genetycznie delecją 15q11-3. U wszystkich badanych rozpoznano padaczkę uogólnioną, natomiast dodatkowo u 53% występowały napady ogniskowe.

 Najczęściej obserwowanymi napadami były atypowe absance, napady miokloniczne oraz toniczno-kloniczne. Średni wiek w chwili wystąpienia pierwszego napadu to 1 rok 1 miesiąc. U 18 pacjentów napady obserwowano codziennie. Poprawa charakteryzująca się redukcją ilości napadów lub lepszą kontrolą napadów występowała średnio w wieku 5,3 roku. Najlepszy efekt leczenia uzyskiwano stosując kwas walproinowy samodzielnie lub w połączeniu z fenobarbitalem lub clonazepamem. Pogorszenie stwierdzano po włączeniu karbamazepiny.

autor opracowania: Dr n. med. Ilona Kopyta, asystent katedry i Kliniki Pediatrii i Neurologii Wieku Rozwojowego w Katowicach

Rozpoznawanie zespołu Angelmana
 Happy  puppet   syndrome to termin, który pojawił się w  latach 70 tych na określenie dzieci wyglądających na szczęśliwe, skłonnych do niekontrolowanego śmiechu sposobu bycia. Jednakże do dzisiaj przyjęło się mówić, że schorzenie wywołane nie poznanymi dotąd  nieprawidłowościami w obszarze genomu  to zespół Angelmana. W 1965r. Harry  Angelman  opisał zespół charakteryzujący się głębokim opóźnieniem rozwoju psychoruchowego, napadami padaczkowymi, łatwymi do sprowokowania napadami śmiechu, brakiem mowy i dysmorfią  twarzoczaszki u trojga niespokrewnionych dzieci obojga płci. Po upływie dwóch lat Bower i Jeavons opisali dwoje kolejnych dzieci z tym samym zespołem, który nazwali „happy puppet syndrome”. Ze względu na nieadekwatną nazwę zespołu objawów chorobowych o pejoratywnym wydźwięku w mniemaniu wielu rodziców i lekarzy, obecnie zaleca się używanie określenia: zespół Angelmana. Zespół Angelmana  występuje z częstością 1 na 20 000 żywych urodzeń. Zespół należy do schorzeń neurogenetycznych spowodowanych nieprawidłowym dziedziczeniem regionu 11-13 na długim ramieniu chromosomu 15  (15q11-q13). Zespół Angelmana wraz z zespołem Pradera – Willego należą do najlepiej poznanych chorób uwarunkowanych zaburzeniem rodzicielskiego piętnowania genomu (ang. genomic imprinting) Zjawisko rodzicielskiego piętnowania genomu polega na naznaczeniu chromosomów zgodnie z ich rodzicielskim pochodzeniem i prowadzi do zróżnicowanej ekspresji alleli ojcowskich i matczynych podczas rozwoju osobniczego. Fenomen ten występuje prawdopodobnie w czasie gametogenezy  i przekazywany jest przez gamety do zygoty, gdzie utrzymuje się przez cały okres rozwoju zarodkowego, być może nawet do końca życia, ale tylko w komórkach somatycznych. W komórkach linii płciowej genom wdrukowany, dziedziczony po rodzicach zostaje natomiast w którymś momencie wymazany, a w jego miejsce wprowadzany jest nowy, którego specyfika zależy od płci. Przypuszcza się, że w rodzicielskim piętnowaniu genomu odgrywają procesy metylacji i replikacji DNA oraz zmiany struktury chromatyny. Według ostatnich doniesień wymienione procesy zostają pod kontrolą obszaru określanego jako centrum piętnowania (ang imprinting centre), które prawdopodobnie ostatecznie reguluje ekspresję genów wzdłuż całego genu 15q11-q13.

Zespoły Pradego – Willego i Angelmana, choć spowodowane defektem molekularnym tego samego regionu 15q11-q13, charakteryzuje całkowicie odrębny  obraz kliniczny. Wiadomo obecnie, że oba te zespoły spowodowane są utratą funkcji odrębnych, choć sprzężonych ze sobą genów, które zlokalizowane są w regionie 15q11-q13 i ulegają piętnowaniu rodzicielskiemu. W przypadku zespołu Angelmana gen/geny odpowiedzialne za jego wystąpienie ulegają w warunkach prawidłowych napiętnowaniu (inaktywacji) na chromosomie pochodzącym od ojca. Brak matczynej kopii regionu 15q11-q13 zawierającego te geny prowadzi do powstania fenotypu zespołu Angelmana. Odwrotna sytuacja powoduje powstaje zespołu Pradera – Willego.

Wśród pacjentów  z zespołem Angelmana, w zależności od obserwowanych w nim zmian molekularnych, wyróżniono 4 klasy. Najliczniejszą stanowią chorzy (65 – 70%), u których stwierdza się rozległa delecję powstałą na nowo w regionie 15q11-q13 odziedziczonym od matki. Najprostszą metodą  umożliwiającą wykrycie delecji 15q11-q13 jest badanie cytogenetyczne z wykorzystaniem techniki HRT. Ponieważ technika HRT może dawać wyniki zarówno fałszywie dodatnie, jak i fałszywie ujemne, do celów diagnostyki delecji zaleca się obecnie stosowanie techniki FISH (metoda hybrydyzacji in situ, z możliwością fluorescencyjnej detekcji  sondy) bądź badanie polimorfizmu sekwencji mikrosatelitarnych lub polimorfizmu długości fragmentu restrykcyjnych z regionu 15q oraz analizę wzoru metylacji w loci  SNRPN bądź D15S63 w celu ustalenia obecności matczynego i ojcowskiego fragmentu 15q11-q13 (w zespole Angelmana uwarunkowanym rozległą delecją 15q11-q13 stwierdza się utratę fragmentu matczynego).

W przypadku stwierdzenia u dziecka dotkniętego zespołem Angelmana rozległej delecji 15q11-q13 ryzyko powtórzenia się choroby u dziecka z następnej ciąży jest małe (prawdopodobnie 1%); ewentualna diagnostyka prenatalna może zostać przeprowadzona z wykorzystaniem techniki FISH bądź analizy polimorfizmu sekwencji mikrosatelitarnych .

Do drugiej grupy zaliczani są chorzy (2-3 %) charakteryzujący się disomią ojcowską  chromosomu 15 (z reguły izodisomią, czyli mają dwie kopie jednego chromosomu 15 ojcowskiego). Dotychczas opisano zaledwie kilku pacjentów z zespołem Angelmana uwarunkowanym matczyną disomią chromosomu 15. We wszystkich tych przypadkach zaobserwowano lżejszy przebieg choroby z umiarkowanymi objawami ataksji, bez cech małogłowia i napadów padaczkowych oraz z mało charakterystycznym wyglądem twarzy (brak makrostomii i pronatyzmu ). Prawdopodobnie ojcowska disomia 15 w zespole Angelmana  spowodowana jest nie rozłączeniem się(ang. non-disjuncton) homologicznych chromosomów 15 w I podziale mejotycznym u matki  (najczęściej powyżej 35 r. ż.) i uczestniczeniem w zapłodnieniu monosomicznej komórki jajowej (pozbawionej chromosomu 15) z równoczesną duplikacją ojcowskiego chromosomu 15. Chorzy ci w analizie metylacji wykazują brak prążka matczynego. Obecność dwóch kopii ojcowskiego chromosomu 15 można u nich potwierdzić za pomocą analizy dziedziczenia markerów polimorficznych 15q.

Trzecią grupę (3-4%) stanowią pacjenci z pozornie prawidłowym chromosomem 15, u których stwierdza się jedynie odmienny niż u osób zdrowych wzór metylacyjny  w regionie 15q11-q13 (utrata prążka metylacyjnegospecyficznego dla allela matczynego) i u których w wysoce specjalistycznych labolatolatoriach wykrywa się mikrodelecje w centrum piętnowania, odziedziczone na chromosomie matczynym. Przypuszcza się, że pojawiające się denovo w komórkach linii płciowej dziadka chorego dziecka (ojca matki) mikrodelecje w centrum piętnowania nie pozwalają na wprowadzenie w komórkach linii płciowej jego córek (matek dzieci z zespołem Angelmana) piętna specyficznego dla płci żeńskiej, co powoduje, że dzieci tych matek dziedziczą po nich chromosom 15 z mikrodelecją w centrum piętnowania i z nieprawidłowym piętnowaniem (ojcowskim). Oznacza to, że zamiast aktywnych alleli na chromosomie matczynym, dziedziczą allele nieaktywne, będące przyczyną wystąpienia u nich zespołu Angelmana. Jeżeli w kolejnych pokoleniach nosiciele mutacji są tej samej płci choroba się nie pojawia. W przypadku stwierdzenia u dziecka mikrodelecji w centrum piętnowania ryzyko powtórzenia się choroby jest znacznie podwyższone (prawdopodobnie wynosi 50 %). Jeżeli mikrodelecja w tym regionie jest jedynie podejrzewana na podstawie nieprawidłowego testu metylacyjnego (prawidłowe wyniki pozostałych badań molekularnych), nie możemy zaproponować badania prenatalnego (we wczesnym okresie ciąży test metylacyjny jest bezużyteczny). Jeżeli natomiast mikrodelecja w centrum piętnowania została u chorego dziecka zidentyfikowana za pomocą specyficznych dla tego regionu sond ,istnieje możliwość jej wykrycia również u płodu we wczesnym okresie ciąży. Ostatnią grupę (ok. 20%) stanowią chorzy, którzy odznaczają się pozornie prawidłowym dziedziczeniem chromosomu 15 (za pomocą dostępnych badań molekularnych stwierdza się u nich dwa prawidłowe chromosomy 15 - - jeden pochodzący od matki drugi od ojca ). Są oni prawdopodobnie nosicielami drobnych mutacji w genie zespołu Angelmana. Fakt występowania ostatniej z wymienionych klasy chorych z zespołem Angelmana oraz brak podobnych przypadków wśród pacjentów z zespołem Pradera –Williego sugeruje, że za cechy fenotypowe zespołu Angelmana odpowiedzialny jest tylko jeden gen strukturalny, a za fenotyp Pradera -Williego dwa lub więcej genów. Jak dotychczas nie udało się jednak znależć (w obszarze minimalnej delecji odpowiedzialnej za wystąpienie zespołu Angelmana) genu, ulegałby piętnowaniu ojcowskiemu, czyli byłby aktywny transkrypcyjnie jedynie na matczynym chromosomie. W tej ostatniej grupie pacjentow, wśród rodzinnych przypadków stwierdzono, że chore rodzeństwo zawsze dziedziczy po matce ten sam chromosom 15,  który to matka odziedziczyła po swoim ojcu. Matka mająca  mutaję w genie zespołu Angelmana na chromosomie 15 pochodzącym od jej ojca jest zdrowa i nie ma żadnych objawów tego zespołu (u człowieka zdrowego gen zespołu Angelmana ulega napiętnowaniu na chromosomie ojcowskim, co równoznaczne  jest z jego inaktywacją i dlatego mutacja tego genu na chromosomie ojcowskim nie powoduje choroby). Jeśli natomiast matka przekaże potomstwu chromosom 15 z mutacją w genie, to na skutek braku obecności aktywnego genu na chromosomie matczynym zawsze wystąpi zespół Angelmana. Wystąpienie rodzinnego zespołu Angelmana zależy więc od obecności specyficznej mutacji genu  zespołu Angelmana oraz od ,,przejścia” mutacji przez matczyną mejozę. Identyfikacja kliniczna tego typu przypadków jest niezmiernie ważna ze względu na brak obecnie jakiegokolwiek diagnostycznego markera molekularnego i wydatnie podwyższone ryzyko wystąpienia choroby (50%). W diagnostyce laboratoryjnej zespołu Angelmana w przypadku każdego chorego i jego rodziców należy bezwzględnie wykonać badanie cytogenetyczne za pomocą HRT w celu wykrycia obecności aberracji strukturalnych regionu 15q11-q13. U około 5 % matek chorych dzieci stwierdza się inwersje bądź translokacje zrównoważone wciągające region 15q11-q13, które predysponują do wystąpienia u ich potomstwa delecji 15q11-q13 i zespołu Angelmana lub matczynej disomii chromosomu 15q11-q13 i zespołu Pradera – Williego. Stwierdzenie nosicielstwa aberracji chromosomowej u matki jest wskazaniem do przeprowadzenia badania prenatalnego za pomocą techniki FISH bądź analizy polimorfizmu sekwencji satelitarnej . Wykazano (Kishino T. I in. Nature Genet . 1997 oraz Matsura T. i in. Nature Genet . 1997), że mutacje genu UBE3A są zaangażowane w patogenezę zespołu Angelmana. Produkt białkowy tego genu, enzym E3, ligaza  ubikwityna – białko ma wpływ na prawidłowe funkcjonowanie ośrodkowego układu nerwowego poprzez selekcję substratów poddanych proteloizie przebiegającej z udziałem ubikwityny.

Objawy kliniczne i historia naturalna zespołu Angelmana  

 Przy rozpoznawaniu zespołu Angelmana, podobnie jak i przy rozpoznawaniu innych zespołów genetycznie uwarunkowanych, w których fenotyp zmienia się wraz z wiekiem, niezwykle pomocna jest znajomość historii naturalnej. Dzieci chore rodzą się z ciąży i porodu o powikłanym przebiegu, z prawidłową długością i masą ciała (z reguły jednak niższą o około 200 – 300 g od masy urodzeniowej zdrowego rodzeństwa) oraz pozostającymi w granicach normy obwodami główki i klatki piersiowej. U około 72% chorych występują zaburzenia w odżywianiu. Obserwuje się trudności w ssaniu (dotyczy to zwłaszcza karmienia naturalnego), wymioty po posiłkach (często przez nos) oraz mały przyrost masy ciała. Zakrztuszenie się pokarmem (niekiedy rozpoznaje się reflux przełykowo – żołądkowy) często prowadzi do zaburzeń oddechowych. U około 15% chorych noworodków wymienione zaburzenia są przyczyną hospitalizacji. We wczesnym okresie życia dzieci te sprawiają wrażenie nadmiernie spokojnych, są wiotkie, przy trzymaniu na rękach wyczuwa się drżenie ich ciała, u niektórych z nich występuje, wkrótce zresztą ustępujący, oczopląs.
Widoczne opóźnienie rozwoju psychoruchowego obserwuje się ok. 9 mies. ż ., u niektórych chorych rozwój psychoruchowy do końca 1 r. ż. wydaje się prawidłowy. Opóźnienie rozwoju ruchowego spowodowane jest wiotkością mięśni tułowia, nadmiernym napięciem mięśniowym w kończynach dolnych oraz zaburzeniami równowagi. Dzieci te siadają samodzielnie pomiędzy 1 a 3 r. ż. Z powodu hipotonii tułowia, siedzą w charakterystyczny sposób, podpierając się jedną ręką ;kończyny dolne, w których jest nadmierne napięcie mięśniowe ,trzymają szeroko rozsunięte i sztywne. W nietypowy sposób, około22 mies. ż. następuje raczkowanie, które przypomina czołganie się w stylu „komando”, albo przemieszczanie się na pośladkach. Generalnie nie lubią pozycji brzusznej, jednak niektóre z nich  opierając sztywne kończyny o podłoże właśnie z  tej pozycji, usiłują oderwać ramiona od podłoża i robią to znacznie  wcześniej niż zdrowe dzieci. Samodzielnie chodzą  między 18 mies. a 7 r., przeważnie od 5 r. ż. Mają bardzo charakterystyczny chód: chwiejny (ataktyczny), na szerokiej podstawie i sztywnych dolnych kończynach. Niestety ok. 30% nie chodzi, co powoduje najczęściej boczne skrzywienie kręgosłupa obecne dosyć często od urodzenia, a także znaczna wiotkość tułowia i nasilona spastyczność kończyn dolnych. Szczególnie charakterystycznym objawem choroby jest sposób bycia chorych, którzy sprawiają wrażenie szczęśliwych, gdyż są towarzyscy i często się uśmiechają . Pierwszy uśmiech pojawia się we właściwym czasie (4 – 6 tydz. ż.) i jest łatwym do sprowokowania  chichotem, który wymyka się z pod kontroli. Śmiech jest nieadekwatny do sytuacji (np. występuje w czasie injekcji). W młodszym wieku napadom śmiechu towarzyszy machanie lub klaskanie rękami, nadmierna pobudliwość ruchowa i krótka koncentracja. Napady śmiechu nie są warunkiem koniecznym rozpoznawania tego zespołu, jednak ich występowanie u 96% chorych pomaga w ustaleniu rozpoznania. Innym charakterystycznym symptomem omawianego zespołu jest brak mowy u około 35% dzieci. Pozostałe dzieci wymawiają zaledwie pojedyncze słowa, zwykle: mama, tata, baba. Porozumiewają się z rodzicami używając gestów lub za pomocą  wskazywania czy też pociągania za rękę bądź odzież. Uwielbiają, kąpiel, załamujące się refleksy świetlne oraz hałas np. wywołany podczas zabawy wydającymi dźwięki zabawkami. Do stałych objawów zespołów genetycznych należy krótkogłowie i małogłowie (poniżej 25 centyla) u dzieci powyżej 2 roku życia. U niektórych z nich (około 35 %) występuje poziome zagłębienie w postaci bruzdy w okolicy potylicznej. Zmiany w wyglądzie twarzy związane są przede wszystkim ze stałym wysuwaniem języka oraz postępującym prognatyzmem. Dziecko zazwyczaj trzyma język między zębami lub, w późniejszym wieku wykłada język na wargi a nawet na brodę. rawdopodobnie spowodowane to jest małą żuchwą i stromym ustawieniem podstawy czaszki. Rysy twarzy są delikatne, oczy mogą być osadzone głęboko. Zęby są rozstawione szeroko, a u starszych dzieci powierzchnie górne koron zębów są łukowato wycięte z powodu wysuwania języka. Usta są bardzo duże. Broda jest wydatna, a dolna część twarzy może wydawać się „chomicza” (szeroka). Pomimo odrębności w wyglądzie, dzieci są bardzo podobne do swoich rodziców. U dużej populacji (70% chorych) obserwuje się hipopigmentację skóry, włosów i oczu. Włosy są jasne lub rude, a skóra jasna i wrażliwa na promienie słoneczne. W warstwie przedniej zrębu tęczówki oraz w naczyniówce stwierdza się niedobór barwnika. Dotyczy to dzieci z udokumentowaną badaniami molekularnymi delecją regionu 15q11-q13.
 Objawy neurologiczne

Dzieci urodzone z zespołem Angelmana są na ogół niespokojne od urodzenia, cechuje je „pełna niepokoju aktywność”. Przez cały czas wykonują ruchy rękami. W okresie późniejszym (u około  44% chorych) występują stereotypie, rzadziej atetotyczne  ruchy palców rąk, obserwuje się również atetyczną postawę. Zauważyć można też charakterystyczne objawy w postaci mimowolnych ruchów szarpiących mięśni tułowia i kończyn górnych. Dzieci często lubią wkładać palce do ust i nadmiernie się ślinią. Stale poruszają ustami jakby coś żuły. Jednym z najbardziej stałych objawów neurologicznych jest ataksja (100%) najłatwiejsza do zaobserwowania u dzieci chodzących. Hipotonia tułowia i hipertonia kończyn dolnych ze wzmożeniem odruchów głębokich, zwłaszcza z mięśnia czworogłowego uda, występuje u ponad 90% dzieci. W każdym wieku mogą pojawić się drgawki zanotowane u około 80% chorych, które z reguły jednak ustępują około 10 r. ż. Pierwsze drgawki pomiędzy 18 a 24 mies. ż. najczęściej towarzysza wyrzynaniu się zębów lub gorączce. Okres drgawek występuje z reguły przez 3 – 4 tygodnie, potem okresy bez drgawek mogą trwać przez kilka miesięcy, po czym drgawki znów się pojawiają. Nasilenie drgawek następuje około 4 r. ż. i trudno poddaje się leczeniu. Najlepszy efekty lecznicze osiąga stosując klonazepam, albo kwas walproinowy. W okresie niemowlęcym drgawki mają postać kurczu niemowlęcego, potem obserwuje się napady małe, uogólnione bądź miokloniczno – astatyczne. Zapis EEG jako nieprawidłowy, zanotowano również u chorych, u których drgawki nie występują, uważany jest obecnie za jeden z najbardziej stałych objawów, ułatwiających ustalenie rozpoznania. Na charakterystyczny zapis EEG składają się następujące rodzaje nieprawidłowości: czynność średniowolna o niskiej częstotliwości (4 – 6 c/s) i wysokiej amplitudzie (200 uV), często uogólniona, następnie czynność wolna (2 – 3 c/s) o bardzo wysokiej amplitudzie (200 – 500 uV), najbardziej wyrażona w odprowadzeniach przednich  oraz zespoły iglica – fala w połączeniu z komponentami o częstotliwości 3 – 5 c/s i znacznie podwyższonej amplitudzie (powyżej 200 uV), głównie rejestrowane z tylnych części mózgu i nasilające się po biernym zamknięciu oczu. Niekiedy trzeba wykonać więcej aniżeli jedno badanie EEG, żeby wykazać obecność wymienionych nieprawidłowości. Wraz z wiekiem (około 10 r. ż.) zapis EEG się normalizuje. Typowym objawem jest występujące zaburzenie snu, zwłaszcza pomiędzy 2 a 6 r. ż. Dzieci zasypiają na około 5 godz. na dobę i w nocy wykazują niezwykłą aktywność. W roku 1995 opublikowane zostały kryteria diagnostyczne dla zespołu Angelmana, pomagające weryfikować rozpoznanie kliniczne i identyfikację pacjentów dotkniętych tym zespołem, u których powinny być wykonane badania molekularne w odpowiednim zakresie. Na podkreślenie zasługuje fakt, że rozpoznanie kliniczne odgrywa wiodącą rolę w rozpoznawaniu zespołu Angelmana, ponieważ przy obecnym stanie wiedzy zespół ten można na poziomie molekularnym potwierdzić tylko u 80 % pacjentów.

Kryteria diagnostyczne zespołu Angelmana ( wg Williamsa i wspólników )
 Ogólne dane dotyczące rozwoju
1. Prawidłowy przebieg ciąży i porodu, prawidłowy obwód główki po urodzeniu. Nie ma widocznych wad rozwojowych.
2. Wyraźne opóźnienie rozwoju pomiędzy 6 a 12 mies. ż.
3. Opóźniony rozwój bez widocznego okresu pogorszenia (nie stwierdza się czynności nabytych uprzednio).
4. Prawidłowe wyniki badań laboratoryjnych (prawidłowe profile metaboliczne, hematologiczne i chemiczne)
5. Prawidłowy obraz mózgu w tomografii komputerowej i / lub w rezonansie magnetycznym (niekiedy umiarkowany zanik kory mózgu)
 Charakterystyka kliniczna
 Objawy stałe ( 100 % chorych )
1. Opóźniony rozwój zwłaszcza ruchowy
2. Zaburzenia mowy: brak mowy albo wymawianie zaledwie kilku słów, komunikowanie się z otoczeniem za pomocą gestów.
3. Zaburzenia równowagi; zazwyczaj ataktyczny chód i / lub drgawkowe ruchy kończyn
4. Unikalny (niezwykły) sposób bycia: częste napady śmiechu lub częste uśmiechanie się, radość z życia, wzmożony nastrój, któremu towarzyszy machanie rękami, nadmierna pobudliwość ruchowa, krótka koncentracja uwagi .
Objawy często występujące (powyżej 80 % chorych)
1. Zahamowanie wzrostu obwodu główki, prowadzące około 2 r. ż. do małogłowia.
2. Napady padaczkowe, ujawniające się zazwyczaj przed 3 r. ż .
3. Nieprawidłowy, charakterystyczny zapis EEG: czynność wolna (2 – 3  c/s) o bardzo wysokiej amplitudzie, liczne zespoły iglica – fala.
Objawy towarzyszące (20 – 80% chorych)
1. Płaska potylica.
2. Zagłębienie w potylicy.
3. Wysuwanie języka.
4. Wypychanie języka.
5. Zaburzenia odżywiania w niemowlęctwie.
6. Prognatyzm.
7. Szerokie usta, szeroko ustawione zęby.
8. Nadmierne ślinienie się.
9. Nadmierne ruchy warg (żucie).
10. Zez.
11. Hipopigmentacja skóry, włosów i oczu (tylko u pacjentów z delecją  15q11-q13).
12. Wzmożone odruchy ścięgniste głębokie z dolnych kończyn.
13. Podniesione i zgięte ramiona, zwłaszcza u chodzących.
14. Nadmierna wrażliwość na wysoką temperaturę.
15. Zaburzenia snu.
16. Fascynacja wodą.

 Charakterystyka sześcioletniej dziewczynki

 Izę poznałam, gdy miała niespełna 4 lata. Sprawiała dobre wrażenie. Siedząc, nie wyglądała na niepełnosprawne dziecko. Nie charakterystyczne rysy malowały się na ładnej twarzyczce dziecka. Ozdobą twarzy są niespotykanie niebieskie oczy i zawsze układające się do uśmiechu usta. Towarzysko wyciągała ręce przed siebie, można ją było wziąć od rodziców w dalszy kącik sali, żeby zobaczyć reakcję na rozłąkę. Dała się wziąć na ręce obcej osobie nie oglądając  się na rodziców, jakby łatwo nabierała zaufania. Samodzielnie siedząc wykazywała niepokój ruchowy, pragnąc często zmieniać pozycję ciała, jakby w poszukiwaniu nowych wrażeń, które ją pociągały i niepokoiły. Iza samodzielnie wstawała przy stabilnych sprzętach np. chodziku, pokonywała różne trudne przeszkody, wąskie przesmyki, aby wejść do środka i spenetrować tamto miejsce. Szybko i zgrabnie czworakowała po dywanie. Każdą rzecz, którą wzięła do ręki badała ustami i językiem. Posługiwała  się kilkoma słowami „am”, mama, „ebe”. Utrzymywała kontakt wzrokowo – dotykowy, przyjmując każdy gest za przejaw akceptacji. Problemy z jedzeniem pojawiły się wcześnie, uczyła się ssania, potem jedzenia łyżeczką wykazując przy tym upór i niezadowolenie wyzwalające pobudliwość ruchową. Pomimo krótko przespanej nocy miała w sobie dużo energii na poznawanie najbliższego otoczenia. Tomografia komputerowa nie wykazała zmian w obszarach mózgu. Napady padaczkowe pojawiały się od czasu do czasu krótkimi atakami.
Mając 6 lat Iza bardzo lubi przebywać w toczeniu dzieci. Przytula się do nich, głaszcze je po głowie, ale jednocześnie bardzo chętnie zabiera im zabawki, chwyta za włosy, czasem gryzie. Lubi towarzystwo dorosłych, w kontakcie wzrokowym rozmawia tylko sobie znanymi słowami, wśród których można usłyszeć: mama, baba, „gaga”. Zakres rozumienia mowy sprowadza się do  niektórych prostych poleceń i rozpoznawania swojego imienia. Koncentracja uwagi jest wydłużona do kilkunastu minut, chętnie manipuluje przy zabawkach i sprzętach. Lubi bawić się lalką, którą układa na piłce do rehabilitacji i demonstruje ćwiczenia z lalką. Interesuje się różnego rodzaju dźwiękami, lubi zabawki dźwiękowe i instrumenty perkusyjne . Rozwinęła mowę ciała, w której poprzez gesty i mimikę wyraża własne uczucia, potrafi się przywitać i pożegnać, okazać radość, smutek. Chodzi samodzielnie na lekko usztywnionych nogach z rękami uniesionymi i zgiętymi w łokciach lub idąc popycha przed sobą wózek. Zaufanie do ludzi, wydłużona koncentracja uwagi i zamiłowanie do aktywności ruchowej sprawia, że chętnie i lepiej  ćwiczy w parach np. metodą W. Sherborne .Dzisiaj bawiłyśmy się we dwie dużą piłką, Iza kilkakrotnie poprawiała moje palce na piłce, chciała, żebym przytrzymała ją w miejscu, a ona wspinała się, aby na niej usiąść.


Ochrona Prawna


Zjazdy i seminaria