buy oracea online from canada cialis drug information clomid online india aristocort ringworm lanoxin online from usa v gel cheap uk cheap clomid mg generic lasuna buy canada best desyrel prices what is wellbutrin mg used to treat order non generic actoplus met ranitidine 150 mg discount haldol cost of percocet buy viagra professional in india online albuterol drug in canada pharmacy where can i get viagra from in melbourne buy riperdal tablets uk clarithromycin in late pregnancy purchase tizanidinum on line in australia no script flovent mg over counter cold medicine coumadin very cheap dulcolax what is combivent side effects lamictal dose for unipolar depression permethrin 5 percent online buy nizoral shampoo india over the counter viagra at walgreens discount nitrofurantoin mg buy doxycycline for chlamydia brafix buy online india methotrexate discount price anafranil dosage too high procardia no prescription kamagra dosage danger cheap generic proventil fasigyne over the counter australia paroxetine cheap india pharmacy serophene modo de usar doxycycline side effects skin no prescription viagra plus isoptin generic usa buy prednisolone in ireland flomaxtra cheap elimite sale uk tretinoin 0 05 mail order india keflex 100 mg bula moduretic discounted viagra jelly pills online in the australia hoodia noprescrition needed usa online pharmacy best place to buy terramycin in uk diflucan free shipping como comprar xenical pela internet what is famciclovir used for in cats how to get tinidazole on line motilium cause weight gain venlor tablets purchase on line discount cardura amitriptyline purchase in canada no prescription furosemide tablets for dogs side effects buy elocom perth australia fertility drugs for women over the counter antabuse pills buy online buy lady era tablets usa over counter unisom can you get cleocin over the counter buy accutane online reviews ventolin hfa cost get fincar toronto bupron cheap us pharmacy tretinoin pas cher keflex generico italiano ampicillin uses for std micardis 40 mg cost methotrexate dose calculator ectopic bystolic side effects headache purchase haldol cheap best price gabapentine parlodel prescriptions quiero comprar meclizine where to buy dutasterid without a prescription purchase digoxin in mexico cialis online purchase metronidazol online pharmacies with out prescription buy prevacid online from india how to buy risperdal online buy accutane tablets does accutane have permanent results does skin get oily after accutane meclizine uk companies only ranitidine limited india is phenamax available over the counter flovent max dose buy diclofenac gel singapore buspar prices cvs quetiapinum without insurance leukeran for men sale in uk buy aricept cheap online canadian pharmacy buy elimite tablets us generic desyrel in usa naprosyn generic naproxen viagra overnight delivery roxar 300 roxithromycin tablets dyazide online there generic cephalexin arthritis treatment drugs where to watch antiviral online betamethasone valerate 0.025 losartan cough study group what percentage does propecia work cheap remeron 18 to buy benadryl is flomist nasal spray safe during pregnancy quibron t from india brand viagra reviews for men purchase generic bupropion ordering rumalaya liniment price increase pilex discount diarex mg vagifem drug in mexico pharmacy betnovate side effects seroquel lawsuit settlement 2011 lipitor online usa what is metronidazol drugs nootropil 800 mg tablets antabuse canada no prescription avalide medication online retin a 0 05 to buy in england is it safe to order atorlip 10 what does ampicillin 500mg treat female cialis wiki buy ventolin inhalers online cheap cheap diclofenac gel body building clorfenamina dosis ordering clarina what does ceftin treat brand venlor for sale buy finpecia lowest price compare prices oristal canadian brand cialis tablet lexapro safe dose range motilium dose for breastfeeding buy cialis with visa viagra professional delivery uk hard sell the evolution of a viagra salesman wikipedia can you get levothroid long time side effects imitrex can you only get flunil on prescription esperal birth control online mexico stilnox cr information purchasing vardenafil comprar prozac en argentina purchase keppra in australia diamox barato celexa anxiety children get pain pills online amitriptyline non perscription countries eldepryl online price levothroid dosage hypothyroidism where to buy zyprexa online usa best price toradol what is bystolic mg used to treat elocom online usa cost of bactrim thyroxine order by phone us online pharmacy no prescription levaquin medication from mexico suprax zenegra without a perscription how to buy minocin malegra fxt tablets uses doxycycline reviews malaria dipyridamole mist canada carafate online medrol where to purchase dutas online pay paypal retin a without insurance what is the recommended dosage for valtrex midamor medication where to buy order keflex online uk colchicine medication for gout what is metaxalone diclofenac potassium tablets used for mexican pharmacy no prescription lamictal buy allegra over the counter trandate online legally what is adalat for insulin dependent diabetes diet best place to buy prometrium without a prescription forzest sale online cialis buy viagra jelly in ireland dapoxetine tablet price in india safe beconase aq buy pariet without prescription miami how to order ovral l online nitroglycerin new zealand online antara overnight delivery misoprostol side effects abortion can i order mycelex g no prescription in the usa order ceftin on line mexico pill rx health cytotec products best generic toradol review generic elimite cream price avalide discontinued buy prilosec in uk premarin not generic paroxetine no prrescription zyban side effects new zealand buy amoxicilina tablets usa zithromax z pak cheap coumadin with no rx azurette fast uk buy wellbutrin sr uk tofranil with no rx can you buy metformin over counter what class of drugs is luvox buy revia canada cheap us online buy allopurinol lamictal buy online australia alli spain proventil online usa no prescription janumet next day venlor generic name cost of prograf legal to buy trandate brimonidine tartrate generic alphagan p zovirax free shipping does requip make you gain weight buy allegra tablets india purchase accuran in canada alli and thyroid medication indian movie deva ki adalat brand amoxil pills online in the india plendil without a prescription from australia low cost overnight vantin buy lanoxin perth australia mail order generic ortho tri cyclen keppra iv loading dose flovent cfd download free lamisilate drug in usa pharmacy costco reading glasses frumil from china female viagra without a prescription from australia ceftin drugstore com aldactone pills online in the australia lasix classification drug differin without prescription miami discount lisinopril lipitor buy low dose aspirin online tretinoin for men sale in uk furosemide side effects humans where is allopurinol metabolized tadacip brand order best place to buy clonidine without a prescription brand amoxil drug in usa pharmacy order clincin from australia without prescription aspirin mechanism of action myocardial infarction pak stage drama online dapoxetine best online non prescription pharmacy cost of nexium vs protonix is there a shortage of cleocin where is the best place to buy propecia best site get prozac lamisil over counter canada zertalin drug in mexico pharmacy cheap us albendazole online cymbalta generic date 2013 buy clopidogrelum tablets australia ventolin nebules 2.5 mg salbutamol coupon discount card levitra buy cheap generic acticin cough medicine with phenergan mentat ds syrup pill shortage cabaser not generic donde comprar benadryl buy vantin astrailia alli discount pills us online pharmacy no prescription thyrohormone canada pharmacy no prescriptions online buy coreg from mexico online ordering alli online best place buy beconase aq pct can you buy toprol xl canadian prescription cheap buy zyvox prescription baclofen generic uk overnight buy lotrisone topic order exelon on line uk buying hyzaar what is actonel dosage plavix cost per pill dipyridamole paypal propranolol over counter is advil better than aspirin doksazosin lek pills buy online where to buy generic estrace cream depakote drugstore com buy orlistar online thru paypals best place to order diltiazem in us methotrexate medication contraindications depo medrol 40 mg costo cipla generic propecia codeine promethazine dose citalopram birth control pills how much is bupron tablets avalide wanted online review petmeds no rx prednisone 20 mg tablets uses skelaxin delivery uk buy genuine allopurinol uk doxycycline hyclate acne does work order generic floxin trental online india periactin user reviews where do i vytorin in canada price increase inderal lowest priced feldene where can i get liposafe pills can you take extendaquin daily cafergot pharmacy online proscar hair loss treatment for women order rythmol sr from india without prescription citalopram online without prescription non generic depakote propecia price walgreens where to buy neurontin lopressor to buy in england tamoxifen 20 mg kamagra now net gel antiflu des dosis dias buy generic cialis super active online buy bupropion in india online medrol generic buy meloxicam 15 mg vs aleve generic cefadroxil for sale on line buy aldactone cheap overnight can you buy elimite cream over the counter ordering keppra colchicina generico italiano cymbalta without subscription serophene canada pharmacy generic uk paypal toprol metformin online shipping ondansetrona dosage instructions american revolution tricorn hat cordarone 10 mg single dose cephalexin for uti buy tetracycline pills in the us indian tv serial adalat where can i buy lotrisone online without a prescription suppliers of paxil in us quibron t fda approved to buy without prescription what is prednisolone for cats clomiphene citrate 50mg drug esperal mg no prescription generic zyvox available discount cheap carafate free delivery blue capsule orlistat 60 donde puedo comprar p57 hoodia flucazole online legally serophene buy uk adalat indian song is there codeine in promethazine pills buy levitra online australia no prescription purchase frusemide in india is mail order fasigyne safe elimite online from india nhs cost of tamoxifen minoxidil boots uk buy nootropil online overnight januvia no prescription canada fucidin comprare what is the correct dosage of zithromax online unisom overnight delivery is depakote legal in uk misoprost cheap us pharmacy sildenafil citrate max dose buy procardia bulk can you buy glycomet buy rosuvastatin mexico buy diamox online canada no prescription wellbutrin sr generic cost buy atorlip 5 online india what is xenical tablets used for zyvox for sale online celexa medicine interaction percocet tablets letrozole legal australia actos next day prometrium from europe methotrexate birth control online india neurontin legal in england colchicine on line generic ciplox usa pharmacy can buy vermox over counter uk buy prandin without prescription quetiapinum brands india is accutane available on line in canada can you order prednisolone prescription deltasone mathias becker renova energia med cab desyrel quiero comprar propranolol safe to buy generic crestor from uk haldol spain promethazine discount no prescription cialis billig kaufen ordering ephedraxin canada brand name arjuna online order indocin overnight buy pyridium otc zentel suspension dosage 2mg canada purchase abilify online stromectol ordering online pharmacy generic pills for acai buy dostinex boots pharmacy sustiva online legally buy lotrisone without prescription analysis of aspirin tablets discussion where can you buy dramamine side effects of propecia treatment generic pills for lukol does walmart have generic zyrtec buy viagra jelly 10 cheap eurax sale uk cafergot online shipping how to by eulexin online online drug for flovent order altace online no presctiption purchase robaxin acticin pills order estradiol valerate from canada without prescription erythromycin and benzoyl peroxide topical gel cost generic name for levitra rush limbaugh viagra thailand purchase asacol in usa levitra vs. viagra effectiveness what does a voltaren pill look like mail order drugs from canada kamagra price malaysia boots aspirin extra tablets yagara cheap uk order olanzapine online no presctiption best anti anxiety medication for women flagyl antibiotic online ordering no rx celebrex commercials do i need a prescription for compazine bupron online pharmacy uk micronase visa buy chloroquine proguanil tablets raloxifeno over counter buy rogaine 2 without rx where to buy tegretol best site for serevent generic oristal usa pharmacy indian cialis tadalafil pharmaceutical jobs north east cheap serevent free delivery midamor uk next day delivery buy lamictal singapore nizoral online fast delivery kamagra oral jelly no prrescription antabuse online uk how to buy lantus online best site get zerit benadryl suppositories buy phenergan limited india oxytrol buy online ireland to buy tretinoin in uk purchase elocom online no prescription rocaltrol dosage too high what is aspirin used for today liv comprar safe buy tindamax online roxithromycin tablets 150mg used for how to buy omnicef rumalaya offshore pharmacy best place to buy raciper without a prescription otc generic for prevacid micardis where to get coversyl 4mg best place to buy suhagra in india buy haldol pills in the us nymphomax usa cvs prices chloromycetin in usa non persciption clomid crestor to buy in the usa without a prescription yasmin canada online no prescription buy real viagra buy levitra in singapore etabus shopping biaxin uses medication generic drug sales us mestinon mexican pharmacies generic name allegra d 12 hour nootropil coupon code where can i get sumycin pills cardizem dose range hoodia rx deltasone canada sale cheap generic betoptic buy prilosec 40 rogaine 5 cheap australia pharmacy comprar cymbalta 60mg iai arava for sale paroxetine brand positioning amoxiline no prescription overnight delivery tadacip purchase in canada no prescription plendil cheap australia pharmacy glucotrolxl the chepest himcocid where purchase epivir hbv order doxazosin rx dilantin online usa no prescription rumalaya gel coupons quiero comprar betnovate better than synthroid purchase tizanidinum in us buy viagra jelly with visa find kemadrin in florida cheap orlistato mg quinine sulfate 300 mg best place to buy obelit in usa metoclopramide tablets morning sickness ordering ciprofloksacin usa prednisolone dosage too high serophene pills buy propranolol 20 mg tab pliva best site for ranitidine get propecia nhs better than ginseng purchasing perscriptions with pay pal discount phenamax from usa prednisone 10mg tabs pack 21s low cost kamagra gold order pariet online no prescription with a echeck wellbutrin sr results forum what dosage of cymbalta is recommended for fibromyalgia can diovan cause you to gain weight where to buy glucotrol online usa prednisolone in usa online generic robaxin cialis canada paypal imuran tabletas 50 mg where can i get some dramamine etabus with no perscription order glucofage on line uk maximum daily cialis dose digoxin pharmacy order serevent generic uk can you buy viagra in thailand avalide prescription only actonel risedronate sodium tablets sinemet tablets on line to buy nizoral 1 shampoo amazon ondansetrona uses medication best site to buy brafix what are the side effects of taking flomax finpecia online in usa serophene drug in usa pharmacy purchase erection packs 3 online no prescription buy generic viagra paypal costco pharmacy premarin price brand levitra sale generic adelgazar alli precio ampicilina uk next day delivery ordering cialis sublingual prescription buy thyrox inhaler canada kwikmed co uk zithromax no prescription required how to buy viagra on line lotrisone store order advair from uk without prescription cheapest indocin paypal trileptal usa pharmacy cipro prescription drug can prednisone get you high blood pressure my oestrogel coupons to buy calcium carbonate no rx ralista online ordering strattera mexico maximum viagra dose carvedilolo uk no prescription flovent cheap canada pharmacy venlafaxina to buy mycelex g australia price doxazosin order canada erexor not generic recommended dosage of prednisone for dogs buy tofranil australia buy rosuvastatin online safe buy parlodel online buy diamox uk altitude effects generic orlistato safe voveran sr online usa no prescription generic cialis australia buying antabuse for dogs cheap voveran 40 mg how to discontinue use of coumadin levitra dosierung buy lotensin online in usa glycomet supplier in uk thyroxine order online what is topamax made of kamagra jelly viagra how much will azitromicina cost ampicillin 500 mg dose mentat medicine order tetracycline from canada isoniazid tablets usp 300 mg what it is for cheap prescription needed actos no rx brand name colchicine online ventolin side effects in children ordering topamax usa baclofen without memantine list of pharmacy chains in india order viagra sublingual online no prescription with a visa elimite medicine online hyaluronic acid online cheap max dose of im zyprexa brafix uk sale order rumalaya online uk doxycycline 100mg treat pneumonia qualynx luvox for ocd dosage can you only get ditropan on prescription can you buy kamagra soft where to buy erection packs 3 ointment where to buy cymbalta in canada safely do you need rx brand cialis can you buy diflucan over the counter in the uk comprar estrace portugal styplon shop net ordering fluconazol india does lisinopril cause you to gain weight buy vpxl without a script elimite side effects uk where do i cafergot in mexico what is cordarone for canadian januvia glucophage xr 500 generic mestinon united states ivenox cheap canada pharmacy etabus tablets price aleve for sale usa what is vermox 500mg used for what does the drug diclofenac sodium do is trazodone a prescription drug aleve medication overnight delivery buy clavamox boots pharmacy viagra without prescriptions paypal approved canadian buy zestoretic no prescription cost of mail tofranil order atacand no rx canadian pharmacy how to take paxil in morning or night actoplus met shop net motrin 800 and breastfeeding buy celebrex with a mastercard plavix cost comparison discount online buy malegra fxt hong kong buy finax online no prescription us generic benadryl non drowsy canadian paxil order effexor xr 75 mg order buy generic zyvox online cipla pharmaceuticals contact details differin generic cost finpecia uk next day delivery generic acai uk minipress bonus pills how to purchase amaryl canada and feldene quibron t fast mexico buy cialis jelly online us no prescription fasigyne fast canada thyroxine prices long time side effects aleve lamictal without script buy paxil astrailia buy cialis jelly online no prescription usa how to take depakine chrono mg doxi 1 without a prescription from us singulair prices usa sinequan free shipping ventolin evohaler 100 mcg average cost of generic wellbutrin curacne online pharmacy shipped to canada elocon cream dosage how to import tamoxifen keppra 100mg tablet i pill disulfiramum website xenical 120 mg prescription drugs where to buy roaccutane mg lopressor india companies only tadapox maximum dosage can you buy viagra over counter spain cheap cozaar buy online celapram india companies only order abilify medication by mail buy tetracycline ophthalmic ointment walmart generic prilosec can buy disulfiramum online rimadyl for dogs best price bupron sr drug in fr pharmacy online pet meds canada risperdal no prescription overnight delivery buy glucophage have no prescription can you buy coreg carvedilol chewable dramamine tablets bactrim buy online ireland clopidogrelum brand positioning www.canadian pharmacy clomid cycle cam you buy diflucan thrush buy otc drugs online india is there a generic brand for crestor xs 650 common side effects of abilify in children is generic lanoxin effective bactroban to buy in the uk without a prescription btv pharmacy outside us acyclovir pregnancy category effects of taking thyroid medication how to use prednisone paroxetine from usa buy lipothin online from india orlistat tablets 120mg is aciclovir available over the counter cheap bactrim online retin a 0,05 mg india tadalis sx prices naprosyn 500 mg for toothache buy probalan hong kong what is tizanidina made of buy phenamax online uk no prescription prescription celebrex celecoxib is perindo 4mg the same as coversyl 5mg online pharmacy vagifem buy maxaman pills in the canada buy toprol xl online from india compare prices claritin buy generic pyridium online with prescription zofran not generic aricept woldwide shipping what kind of medicine is wellbutrin fluconazole alcohol nhs l tryptophan costco comprar buspirona online plendil no prescription fedex ups albenda uses medication where do i key pred in india ponstel canada online no prescription adalat canadian buy without lowest price ponstel klipal codeine india companies only discount vasotec from canada buying toprol in manchester anti anxiety drugs no side effects purchase dapoxetine cheap metformin price at costco isoniazid lawsuit settlements tretinoin 0 025 perth australia purchase tizanidinum on line in india non persciption viagra jelly sarafem purchase what is hoodia gordonii extract trental online without rx mircette mg buy how to get cipro erythromycin online prandin buy online india effexor vs cymbalta anxiety nizoral canada shoppers drug mart buying septilin using paypal generic for cleocin astelin online india cheaper alternative to strattera craigslist boats long island new york cytoxan legal us buy serevent cheap differin without a prescription from india buy generic viagra professional online order fluoxetine from uk without prescription buyers of riperdal canada hydrodiuril shoppers drug mart salvent costco erection packs 3 otc europe himalaya speman price list himcolin drug canadian pharmacy are there steroids in albuterol sulfate buy cipro cheap without prescription how to get allegra drug prednisona pills online in the canada buy erythromycin 10 buy rumalaya liniment 10 micronase without a prescription from australia medrol to buy in australia how to buy florinef online losec dosage for 3 month old buy pills online from mexico ordering without acticin cash buy altace tablets remeron online pharmacy coming off effexor xr side effects what is dramamine pills used for is it ok to take 1000 mg of cephalexin sublingual viagra purchase costco pharmacy allegra price lozol drug in mexico pharmacy free propecia sample what strength does norvasc come in extenze where can i get warafin voltaren retard 100 mg diclofenac tegretol purchase imuran prices cvs buy isoniazid online canada no prescription order zertalin no rx canadian pharmacy sominex medicine online where do i fluconazol in canada donde comprar viagra en miami buy raloxifeno have no prescription thyrox pills online in the canada order clomifene on line india walmart pharmacy price list of drugs ivenox generic name purchase asacol in uk clozaril prices cvs mevacor no prescription overnight delivery prednisolone steroid eye drops side effects of quetiapinum glucophage dosage administration flagyl er tablets buy valacyclovir online no prescription best place to buy metformin in mexico is topamax a prescription drug what class of drug is prilosec nitroglycerin 50mg tablets buy neurontin with no script trandate tablets purchase on line abana brands india zenegra from mexico where could i buy cialis super active without prescription generic uk paypal v gel mexican pharmacy no prescription mentax zoloft vs luvox for ocd hyzaar online meds cialis 20mg professional buy ginette 35 online australia no prescription the online drugstore pletal order alesse online in usa can you buy amoxycillin tofranil australia price clarinex online shipping buy bentyl for daily use zydis shoppers drug mart lortab dosage information success rates with clomid and ovidrel hcg injection buy tizanidinum online amazon cialis how long before remeron over the counter canada hcg clomid and nolvadex pct pharmacy has best price triamterene buy generic dipyridamole online astelin for sale philippines indian generics online thyrohormone probalan non perscription countries flagyl for dogs buy valtrex buy usa buy kamagra usa difference between propecia and finpecia buy dipyridamole online without prescription bupropion buy australia generic drug voltaren gel discount prices buy lipitor where is the allianz arena in munich acheter cozaar protonix prescription canada flagyl 400 metronidazole cheapest toprol tablets uk comprar depakine chrono original does alli pill work vytorin limited india how effective is anafranil for ocd zenegra reviews for men percocet generic india better than glucotrol xl best place to buy zetia in india bentyl im dose mail order generic stieva a how to buy penegra where can i get motrin from medication without prescription aspirin enteric coated 75mg tablets best retin a 0,05 prices the online drugstore haridra ventolin delivery wigraine uk no prescription canadian pharmaies that carry lorazepam promethazine codeine syrup online no prescription cialis soft to buy in the usa without a prescription how to make cheap drugs at home artane birth control online mexico is generic tadapox effective purchase furosemide lowest price buy diovan pills diclofenac sodium overdose side effects phenergan for sale australia flonase discounts codes pfizer viagra online australia methotrexate pregnancy men amlodipine dosage in children bystolic non perscription countries finpecia cipla fake where to buy exelon online india where do i buy brand advair diskus how long does iv lopressor last what is alliteration used for online pharmacy relafen purchase tadapox cheap how to get propranolol drug there generic drug pulmicort cheap meloxicam enolat sale uk cordarone capsules tadalafil generico italia plendil medicine used now brand acai berry usa buy prednisolone without prescription buy skelaxin for daily use what is cholestoplex drugs amoxiline without a prescription aricept discount program flovent online no prescription where to buy obelit online without rx canada pharmacies online that sell salbumol florida benfotiamine pharmacy mexico keftab online aristocort overnight delivery propecia side effects go away dutas 40 mg dose order augmentin from usa without prescription buy nitroglycerin online amazon where do i erection packs 3 in usa buy ampicillin astrailia canada pharmacies online that sell singulair discount tadapox of canada purchasing flonase online uk misoprost to buy in the uk without a prescription list of tesco stores selling abana where to buy colchicine online india how to get toradol where to buy actonel online usa buy amlodipin boots vagifem cheap mexico pharmacy elocom india no prescription finast in the uk now phone in order for lanoxin serophene italiano order levitra online discount buspar over counter safe levothyroxin no prescription sialis lutaria where to buy ciprofloksacin online without rx amoxil canada head office keppra online in canada eldepryl without script lipothin woldwide shipping what is toradol given for buy flagyl er next day augmentin dosage for chest infection orlistat online uk chloroquine precio mexico safe place order zertalin zofran cost comparison buy rythmol sr online from usa lowest price dutasteride buy ponstel online no prescription canada how to get depakote in australia safe place order estradiol valerate himcolin pharmacy order high dose furosemide renal failure bactroban cream no prescription antibiotic wellbutrin sr tablets purchase on line colospa purchase bupropion in croatia mirapex generic cost where to minomycin cheap mestinon pills what is the best natural medicine for depression famvir online canada lamisil pills no prescription purchase generic ampicilina ciprofloxacina drug class use azithromycin bronchiectasis misoprost india after effects of taking prednisone brand amoxil buy online us buy femara in ireland order amaryllis flowers plavix not generic online no prescription uk for retin a gel 0,1 cheap ciprofloxacina pills buy effexor xr online at canada pharmacy is valaciclovir available over the counter triamterene by mail cheap diabecon silagra prescriptions is it illegal to order generic priligy cipla pharmaceutical indore premarin price in india ordering dutas mexico artane drug in germany pharmacy discover stratford reviews can you buy voveran online lisinopril for sale uk online pharmacy flagyl er quetiapinum pas cher online acai with no prescription zoloft brand order buy atacand cheap drugs prescription prescription drugs from india safe overseas pharmacy no prescription tegretol what are adalat tablets used for shop for sale calangute artane for sale uk paxil fast canada avodart mg canada best place to buy celadrin in india buy imiquimod online uk mircette generic uk research grade mentat order metronidazole online no prescription with a echeck mail order pharmacy florida jobs weekly actonel dose zithromax treatment gonorrhea chlamydia what is proscar 5 mg used for westhroid medication ditropan discount medications order flucazole on line mexico el viagra se vende sin receta en mexico medication guide advair diskus ampicillin noprescrition needed canada online pharmacy cephalexin 250 mg dosage for dogs buy neo medrol acne lotion uk azithromycin alcohol consumption over the counter drugs similar to erythromycin where do i buy zetia current price crestor what is predalone drugs albenza canada buy bupron sr online australia no prescription fertomid australia cipralex generic uk betapace pill shop discount code buy isoniazid greece estro over counter what types of amoxiline are there order metformin from australia without prescription plavix canada buy safe to buy generic flucazole from usa ordering colospa mexico order robaxin canada advair for purchase without a prescription buy femara novartis buy medrol online no prescription us cheap buy generic clomid buy levothroid canada suppliers of tadalis in us viagra side effects eyes ocular can you get prinivil nizoral shampoo price in dubai can you split levitra tablets ranitidine mg mexico norvasc overseas buy celadrin pills online best place to buy estradiol valerate without a prescription amitriptyline generico online nootropil canadian medications without prescription where can i get asacol from buy meds online with no prescription where to purchase dutasterid buy klipal codeine tablets india prednisone results forum zyloprim medication where to buy mail order maxaman online buy alesse online canada drugs best price for real orlistatum comprar diovan online carafate for dogs buy buy lotrisone cream online canadian buyers of fasigyn canada diflucan over counter can buy can buy prilosec otc canada generic allegra sale zocor uk pharmacy generic viagra online reviews arjuna in croatia brafix mg tablet valtrex herpes selegiline depression dose testosterone cream women uk periactin stores prescription doxycycline mg order what is trial erection packs 1 pills used for promethazine with american express viagra drug in uk pharmacy albuterol sulfate side effects buy viagra australia toprol xl pills online in the australia keppra online pharmacies with out prescription best online pharmacy generic cytoxan buy amlodipin online no prescription triamterenum to buy in the canada without a prescription what is rumalaya forte drugs buy tamoxifen pills in the mexico where do i retin in canada valtrex online in us dilaudid hydromorphone hcl viagra jelly pas cher vermox medicine dosage avalide medicine uso correcto de cytotec para abortar plavix mg canada erection packs 3 online in uk abilify 100mg is it legal to buy finasteride online best online pharmacy generic etodolac can fosamax tablets be crushed generic ophthacare for sale on line vente de triamterene au quebec cheapest nitroglycerin paypal raciper birth control online india achat viagra pfizer en ligne buy prednisolona online thru paypals where do i retin a 0,05 in canada clarithromycin alcohol interaction order lincocin canada lisinopril 10 mg tablet calan canadian online buy orlistat online canada no prescription erythromycin 250mg gastro resistant capsules haldol italiano protonix overnight pharmacy where to buy speman online mexico where do i levoxyl in canada generic betnovate cost metrogel canada drug store roxithromycin pharmacy online northwest pharmacy canada coupons can i buy viagra plus in canada venlafaxina pills online in the india speman echeck buy atomoxetin online from australia order dutas on line india ivalia las palmas buy eurax 40 retino a cream 0,05 generic 2013 drugs frusemide for sale philippines how to take elocon mg where can i buy curacne tablets keftab online canada l tryptophan suppositories buy brand cipro buy is it legal to order prescription drugs from canada dramamine buy on line buy retino a cream 0 025 paypal topamax alcohol addiction flonase usa cvs prices buy wellbutrin online from india paxil suppliers overseas birth control no prescription protonix generic fda approval toprol delivery london buy zoloft boots buy prandin from mexico online order digoxin online without rx buying himplasia from canada no prescription brand cialis for sale philippines order silagra 50 mg florida proscar order triamterenum on line india tadacip mexico pharmacy genuine florinef 100mg buy viagra online mexico no prescription non generic erythromycin generic elocon safe side effects cipro flagyl together benadryl price at walgreens discount elimite cream anacin suppliers overseas what is the chemical formula for calcium carbonate nitrofurantoin coupon code safe norvasc no prescription crestor rosuvastatin vs lipitor demadex canada cipro 40 mg dose order lamisil on line india estrofem refills purchase generic aciclovir hydrochlorothiazide tablets buy i pill janumet website comprare cialis tadalafil cialis sale rhinocort ordering propecia usa fasigyn for sale philippines where can i puchase minomycin lotensin generic india erexin v for sale uk bystolic order online glyset 5mg tablets cuanto sale la crema aciclovir order generic lithium top drugstore products 2010 viagra plus delivery uk cheapest norvasc to buy will generic strattera available viagra bangladesh best place buy minomycin pct acticin 5 avodart reviews for hair loss glucotrol phone orders korean ginseng tea price elavil comprar buy amantadine syrup order calan generic medrol shortage unicure remedies pvt. ltd cialis buying levlen using paypal cytoxan prices at costco order clavamox from australia without prescription buy vagifem pills in the mexico oxybutyninum drug in usa pharmacy ordering cytotec online purchase lamictal pills cymbalta dose increase cialis jelly new zealand sinequan usa sale albenda drug class kamagra oral jelly echeck amoxil with prescription revia online no prescription cheapest benicar paypal cheapest l thyroxine paypal cefixime with no subscription colchicine pericarditis online no prescription uk for key pred when to take clomid post cycle where could i buy tofranil without prescription levlen cost in canada lexapro medication drug buy viagra professional 15mg online buy viagra professional in ireland where to buy keppra online without rx methotrexate and folic acid mechanism skelaxin online pharmacy shipped to canada nitrofurantoin to buy from europe delta cortef roche precio argentina acai for sale online buy ditropan online no prescription side effects of himalaya pilex pilex without prescription ordering elocom canada duphalac online usa costco pharmacy benemid price methotrexate drugs interactions the online drugstore baclofen genuine estradiol valerate best price revia 100mg cheep generic female viagra 100mg 6 mercaptopurine mechanism of action forzest free shipping viagra options doxycycline medication order buy dapoxetine 100 side effects of seroquel pill rx health order doxycycline products shuddha guggulu cheap uk aygestin pills online in the uk can you buy obelit over the counter yagara discount voucher order orlistat online canada voltaren side effects stroke viagra jellyfish sale uk order cefixime online with visa digoxin generic release date sinequan drug in usa pharmacy metronidazole for sale philippines buy phenergan lowest price celapram for sale philippines femara en mexico buy nexium tablets mexico medazole online pharmacy shipped to canada canadian health card renewal motrin tablets for sale actonel sublingual dosage robaxin generico italiano generic provera overnite shipping acquisto rocaltrol sicuro online buy over the counter artane online professions allied to medicine female cialis prices where to buy serevent with echeck zocor online legally compare prices metocarbamol cheap confido free delivery pharmaceutical machinery manufacturers in india buy renagel 20 buy compazine without a prescription from canadian pharmacy where can i buy leflunomide keftab on line in the mexico best site get desyrel purchase aciphex 10 mg cialis pills online in the mexico prinivil 20 mg tablet amantadine fast mexico para que se usa ciprofloxacina 500 mg is accutane banned in the usa himalaya pilex ointment reviews donde puedo comprar noroxin discount zoloft ordering provera mexico cordarone online legally stieva a mg no prescription extendaquin cheap us pharmacy betoptic 100mg buy is lisinopril generic for diovan buy ventolin asthma inhalers norvasc generic equivalent side effects safe renova no prescription order voveran canada tetracycline hydrochloride discontinued study for canadian board of pharmacy siberian ginseng tablets advair tablets side effects cheap clomid 100 mg meclizine drug in uk pharmacy where to buy liposafe without a prescription buy wellbutrin sr online no prescription canada buying allopurinol express xeloda women buy salbutamol guaifenesin expectorant syrup keflex 500 mg qid kamagra oral jelly canada head office buy orlistat from canada arzomicin fast uk how much is zitromax tablets what does citalopram look like ciprofloxacina pastile prospect septilin pharmacy order low cost overnight viagra soft buy ivenox xr without prescription liposafe in croatia med cab torsemide black market cialis where do i xenical in canada valacyclovir hydrochloride monograph buy altace online no prescription avodart 0.5mg price is fincar available on line in canada online pharmacy no prescription needed sominex organic india ashwagandha capsules buy wellbutrin sr online no prescription united states rosuvastatin generic available yagara tablets 40mg order moduretic online canada buy priligy online amazon voltaren without a prescription from australia fluoxetine pct buy buy lopressor low cheap price how to take benicar mg discount eurax from usa buspar fast canada differin gel quanto costa pariet worldwide shipping how to take ampicillin 500 aldactone 40 mg dose aprovel birth control online uk where do i fluoxetine in australia rumalaya roche precio argentina where do i moduretic in australia buy alavert tablets india florinef on line in the mexico florinef no prescription fedex ups estro from india dog meds no prescription lantus online pharmacies with out prescription what is free depakote level order oestrogel online no presctiption online vantin purchase aceon mg india kytril worldwide shipping acheter livre sur ipad kytril bonus pills kelnor no prescription fedex ups long time side effects kamagra chewable fertomid tablet sale cheap aciphex pills generic skelaxin side effects rash purchase skelaxin on line in uk acquisto actonel sicuro online no script online pharmacy levitra shopzilla buy tamoxifen 100mg online india pharmacies online that sell pulmicort fertomid over counter uk hyzaar 100 25 prices can i buy celebrex in canada actoplus met brand positioning purchasing triamterenum online aygestin rxlist kamagra jelly sale uk cheap olanzapine prices at costco estrace order ditropan to buy in england kroger pharmacy charlottesville virginia brand relafen buy efectos del viagra de 50 mg non prescription sinemet pharmacy sominex reviews and dosage pharmacy has best price cipralex metoprolol iv push rate cvscialis retin a 0,05 tablets compazine pharmacies acquistare metformin in italia metronidazol cheapest rate mentax medication alfa flucon lowest price online generic actoplus for sale on line buy brafix online from mexico phexin next day buy yaz pills in the australia lisinopril 20 mg w 941 anacin in italia compazine usa ordering keftab canada maxalt dosage administration sale periactin buy real fincar nexium uk boots can you buy nizagara online canadian skelaxin tablet efectos secundarios de redustat 120 is it legal to get prescription drugs from mexico cheapest drug bactrim can u buy water pills cialis sublingual over the couter best place to buy thyroxin in usa amoxiline delivery xalatan latanoprost side effects donde puedo comprar singulair buy lipitor pills online alli cecchini florida volleyball generic lioresal uk paypal procardia where can i buy it buy arava pills in the mexico buy lozol pills ashwagandha new zealand discount ventolin from usa hoodia for men in usa why does my viagra not work buy phenergan online from india cheap exelon pills femara tablets 2.5mg viagra for sale using paypal viagra par telephone cost of erythromycin ointment benzac medication online online clopidogrelum india minipress australia can you buy suprax in ireland trandate mexico companies only cheap celadrin sale uk haldol pills buy to buy levothyroid in uk cilest sublingual dosage lotrisone discount voucher cheap diclofenac gel india cialis at walmart vasodilan reviews viagra drug in canada pharmacy buy saltwater fish online australia femara online pharmacy uk tadalis tablets side effects buy clozaril uk himcocid buy online ireland celadrin prescription coupon legal buy precose online canada pharmacy mexico luvox furosemide shortage 2010 anteovin dosage instructions ordering clozaril canada capoten sent to spain buy retin a gel 0,1 online no prescription buy brand dulcolax trial erection packs 2 canada head office aspirin protect 100 pregnancy venlor uk buy brafix phone orders research grade viagra sublingual where can i buy tizanidina online without a prescription how to order baridium methotrexate mg mexico metformin tablets to buy ethionamide cheap price luvox usa pharmacy maxalt uk pharmacy bactrim over the counter usa can you buy proventil over the counter erection packs 2 from buy cilest online canada no prescription order hydrochlorothiazide from mexico without prescription buy generic propecia usa best place to buy bupron in canada online pharmacy uk fluticanose acquisto vasodilan sicuro online vytorin for daily use canada altace for purchase without a prescription histori seksi kosovarja what is amoxil drugs get fluticanose toronto online no prescription uk for nolvadex buy relafen australia buying torsemide florida detroit diesel allison tampa generic promethazine usa flagyl cream uk erythromycin ophthalmic ointment over counter levoxyl canada ordering prometrium usa zantac dose for 15 lb baby generic lantus in usa medrol bonus pills dapoxetine online in uk generic uk paypal erythromycin best prices on generic levitra indocin perth australia non generic advair diskus best place buy sumycin beta val in croatia buy klipal codeine tablets canada can we trust desyrel online buy viagra online denmark actonel without a prescription from us how much does methotrexate cost the nhs bupropionum online in uk where do i erexin v in usa geriforte next day delivery seasonique india pharmacy levitra in costa rica how much will unisom cost med cab retino a cream 0,05 buy lamisilate tablets india actoplus met in the uk buy ventolin pills online atacand no rx metocarbamol mg tablet cialis professional sale pharmacy generic advair diskus no prescription needed how to buy benicar in london buy finast with e check naprosyn us pharmacy zofran buy online canada terramycin drug in fr pharmacy purchase antabuse in india cialis jelly tablets us online buy antara uk detrol india sale trial erection packs 3 cheap australia pharmacy advair hfa dosage rogaine 5 from europe ordering wellbutrin drugs buyers of kamagra gold canada order duetact no rx canadian pharmacy sinequan with out a prescription antara without prescription pills where do i zyban in canada cheap salbumol no prescription clomid fertility drug men what is lady era mg used to treat oral ivermectin for horses cafergot migraine where to buy sildenafil citrate drugs online what else is metformin used for besides diabetes advair diskus asthma buy fluticasone salmeterol buy caffeine ergotamine online overnight delivery generic substitute for zocor atorlip 20 uk brand name buy suprax mg online generic digoxin overnite shipping anxiety medication for dogs cost of actonel 150 mg legal buy serevent online canada how to purchase benicar best place to buy metronidazole purchase estrofem on line in india keflex dose maximum dosage of carafate where to buy tricor online india nicotinell generic carbozyne buy india lidocaine ointment boots amantadine no prescription compare prices himcolin dosage instructions buy albuterol online from india non prescription sominex buy trileptal in usa pfizer coupons for premarin what are the side effects of glucophage zovirax canada online purchase buy cheap forzest acquistare lady era in italia estrace cream price comparisons cefixime gonorrhea cdc can you buy prilosec in ireland haldol 0.25 mg tablets retino a cream canadian online overnight pharmacy bactrim compuesto buy zenegra pills in the canada sumycin buy uk renova generic reviews brand name bupropionum online what is colospa tablet cheap generic viagra from canada mexican pharmacy no prescription cytoxan hyzaar side effects dizziness buy arimidex hong kong femara online store buy tamoxifen uk pharmacy what is clincin drugs lasilix buy uk over the counter drugs similar to phenamax order triamterenum overnight januvia over the counter india dostinex discount code alli availability problems cialis soft best online non prescription pharmacy nizoral dose pack no prescription purchase prevacid on line in canada buy kelnor cheap buy ondansetrona australia where can i purchase olistat comprar torsemide en argentina search valtrex what is amaryl pills used for allopurinol sublingual dosage retin a 0,05 without script fluoxetina on line in the mexico atacand to buy in the canada without a prescription isotretin phone orders zocor usa sale augmentin cost rite aid fast obelit deleviery canadian drug company alfa flucon beconase aq australia pariet 10 mg cost canadian pharmacy 24h anteovin online in uk sildalis online price
Skip to content
Powikszanie czcionki Domylny rozmiar czcionki Pomiejszanie czcionki
Start arrow Delecje i mikrodelecje arrow Zespół Angelmana

Menu główne



Zespół Angelmana Utwórz PDF Drukuj Wyślij znajomemu
Zespół Angelmana (ang. Angelman syndrome, AS,) – genetycznie uwarunkowany zespół spowodowany najczęściej mikrodelecją w regionie 15q11-13. Wiele charakterystycznych cech Zespołu Angelmana wynika z utraty funkcji genu UBE3A. Ludzie zwykle dziedziczą jedna kopie genu UBE3A od każdego z rodziców. Obie kopie tego genu sa aktywne w wielu tkankach organizmu. W pewnych obszarach mózgu, jednak tylko pochodząca od matki kopia genu UBE3A jest aktywna. Jeśli kopia genu UBE3A pochodzącą od matki została utracona lub jeżeli jest niezdolna do prawidłowego funkcjonowania np. z powodu mutacji, wówczas nie będzie żadnej aktywnej kopii genu w określonych partiach mózgu, co prowadzi do AS. Zaburzenia w ojcowskiej kopii 15q11-13, prowadza do choroby o nazwie - Zespół Pradera-Williego (PWS).

Chorobę opisał jako pierwszy w 1965 roku dr Harry Angelman, pediatra  z Warrington. W swojej pracy przedstawił trzech pacjentów, których określił jako "dzieci marionetki" ("puppet children").
Zespół Angelmana spowodowany jest utratą regionu 15q11-q13, rzadziej jednorodzicielską disomią chromosomu lub nieprawidłowym imprintingiem.
Objawy i przebieg 

Zespół Angelmana charakteryzują głównie objawy neurologiczne: upośledzenie umysłowe, ataksja, padaczka, charakterystyczne ruchy przypominające marionetkę i napady śmiechu bez powodu (stąd dawna, zarzucona nazwa zespołu, ang. happy puppet syndrome). Mniej wyrażone są cechy dysmorficzne twarzy, takie jak duże usta (makrostomia), wystający język (łac. glossoptosis), szeroko rozstawione zęby. Tęczówki prawie zawsze mają kolor niebieski. Dzieci z zespołem Angelmana przejawiają różne sensoryzmy, wśród nich częstym jest fascynacja wodą.

Dzieci rodzą się na ogół z ciąży o prawidłowym przebiegu, z masą i długością ciała w normie. Pierwsze objawy nieprawidłowego rozwoju psychoruchowego ujawniają się na ogół pomiędzy 6. a 9. miesiącem życia. W pojedynczych przypadkach rozwój może wydawać się prawidłowy do końca pierwszego roku życia. Podobnie jak w wielu innych zespołach warunkowanych genetycznie, większość dzieci z zespołem Angelmana przejawia znaczne zaburzenia rozwoju mowy. Około 30% dzieci nie mówi, a pozostałe w większości posługują się pojedynczymi wyrazami. Z tego powodu, możliwie jak najwcześniej należy umożliwić dzieciom korzystanie ze specjalnych pomocy pozwalających rozwijać komunikację alternatywną.
Padaczka u dzieci z zespołem Angelmana
Zespół Angelmana jest schorzeniem neurologicznym uwarunkowanym genetycznie charakteryzującym się poważnym upośledzeniem umysłowym, zaburzeniami mowy, stereotypiami ruchowymi, oraz specyficznym sposobem zachowania z cechami wesołkowatości i wybuchami śmiechu. U większości pacjentów występuje padaczka.

Celem pracy była Analiza padaczki oraz odpowiedzi na leczenie u dzieci z zespołem Angelmana. Badanie polegało na zebraniu wywiadu z rodzicami/ opiekunami dziecka. Do badania włączono 19 dzieci z potwierdzoną genetycznie delecją 15q11-3. U wszystkich badanych rozpoznano padaczkę uogólnioną, natomiast dodatkowo u 53% występowały napady ogniskowe.

 Najczęściej obserwowanymi napadami były atypowe absance, napady miokloniczne oraz toniczno-kloniczne. Średni wiek w chwili wystąpienia pierwszego napadu to 1 rok 1 miesiąc. U 18 pacjentów napady obserwowano codziennie. Poprawa charakteryzująca się redukcją ilości napadów lub lepszą kontrolą napadów występowała średnio w wieku 5,3 roku. Najlepszy efekt leczenia uzyskiwano stosując kwas walproinowy samodzielnie lub w połączeniu z fenobarbitalem lub clonazepamem. Pogorszenie stwierdzano po włączeniu karbamazepiny.

autor opracowania: Dr n. med. Ilona Kopyta, asystent katedry i Kliniki Pediatrii i Neurologii Wieku Rozwojowego w Katowicach

Rozpoznawanie zespołu Angelmana
 Happy  puppet   syndrome to termin, który pojawił się w  latach 70 tych na określenie dzieci wyglądających na szczęśliwe, skłonnych do niekontrolowanego śmiechu sposobu bycia. Jednakże do dzisiaj przyjęło się mówić, że schorzenie wywołane nie poznanymi dotąd  nieprawidłowościami w obszarze genomu  to zespół Angelmana. W 1965r. Harry  Angelman  opisał zespół charakteryzujący się głębokim opóźnieniem rozwoju psychoruchowego, napadami padaczkowymi, łatwymi do sprowokowania napadami śmiechu, brakiem mowy i dysmorfią  twarzoczaszki u trojga niespokrewnionych dzieci obojga płci. Po upływie dwóch lat Bower i Jeavons opisali dwoje kolejnych dzieci z tym samym zespołem, który nazwali „happy puppet syndrome”. Ze względu na nieadekwatną nazwę zespołu objawów chorobowych o pejoratywnym wydźwięku w mniemaniu wielu rodziców i lekarzy, obecnie zaleca się używanie określenia: zespół Angelmana. Zespół Angelmana  występuje z częstością 1 na 20 000 żywych urodzeń. Zespół należy do schorzeń neurogenetycznych spowodowanych nieprawidłowym dziedziczeniem regionu 11-13 na długim ramieniu chromosomu 15  (15q11-q13). Zespół Angelmana wraz z zespołem Pradera – Willego należą do najlepiej poznanych chorób uwarunkowanych zaburzeniem rodzicielskiego piętnowania genomu (ang. genomic imprinting) Zjawisko rodzicielskiego piętnowania genomu polega na naznaczeniu chromosomów zgodnie z ich rodzicielskim pochodzeniem i prowadzi do zróżnicowanej ekspresji alleli ojcowskich i matczynych podczas rozwoju osobniczego. Fenomen ten występuje prawdopodobnie w czasie gametogenezy  i przekazywany jest przez gamety do zygoty, gdzie utrzymuje się przez cały okres rozwoju zarodkowego, być może nawet do końca życia, ale tylko w komórkach somatycznych. W komórkach linii płciowej genom wdrukowany, dziedziczony po rodzicach zostaje natomiast w którymś momencie wymazany, a w jego miejsce wprowadzany jest nowy, którego specyfika zależy od płci. Przypuszcza się, że w rodzicielskim piętnowaniu genomu odgrywają procesy metylacji i replikacji DNA oraz zmiany struktury chromatyny. Według ostatnich doniesień wymienione procesy zostają pod kontrolą obszaru określanego jako centrum piętnowania (ang imprinting centre), które prawdopodobnie ostatecznie reguluje ekspresję genów wzdłuż całego genu 15q11-q13.

Zespoły Pradego – Willego i Angelmana, choć spowodowane defektem molekularnym tego samego regionu 15q11-q13, charakteryzuje całkowicie odrębny  obraz kliniczny. Wiadomo obecnie, że oba te zespoły spowodowane są utratą funkcji odrębnych, choć sprzężonych ze sobą genów, które zlokalizowane są w regionie 15q11-q13 i ulegają piętnowaniu rodzicielskiemu. W przypadku zespołu Angelmana gen/geny odpowiedzialne za jego wystąpienie ulegają w warunkach prawidłowych napiętnowaniu (inaktywacji) na chromosomie pochodzącym od ojca. Brak matczynej kopii regionu 15q11-q13 zawierającego te geny prowadzi do powstania fenotypu zespołu Angelmana. Odwrotna sytuacja powoduje powstaje zespołu Pradera – Willego.

Wśród pacjentów  z zespołem Angelmana, w zależności od obserwowanych w nim zmian molekularnych, wyróżniono 4 klasy. Najliczniejszą stanowią chorzy (65 – 70%), u których stwierdza się rozległa delecję powstałą na nowo w regionie 15q11-q13 odziedziczonym od matki. Najprostszą metodą  umożliwiającą wykrycie delecji 15q11-q13 jest badanie cytogenetyczne z wykorzystaniem techniki HRT. Ponieważ technika HRT może dawać wyniki zarówno fałszywie dodatnie, jak i fałszywie ujemne, do celów diagnostyki delecji zaleca się obecnie stosowanie techniki FISH (metoda hybrydyzacji in situ, z możliwością fluorescencyjnej detekcji  sondy) bądź badanie polimorfizmu sekwencji mikrosatelitarnych lub polimorfizmu długości fragmentu restrykcyjnych z regionu 15q oraz analizę wzoru metylacji w loci  SNRPN bądź D15S63 w celu ustalenia obecności matczynego i ojcowskiego fragmentu 15q11-q13 (w zespole Angelmana uwarunkowanym rozległą delecją 15q11-q13 stwierdza się utratę fragmentu matczynego).

W przypadku stwierdzenia u dziecka dotkniętego zespołem Angelmana rozległej delecji 15q11-q13 ryzyko powtórzenia się choroby u dziecka z następnej ciąży jest małe (prawdopodobnie 1%); ewentualna diagnostyka prenatalna może zostać przeprowadzona z wykorzystaniem techniki FISH bądź analizy polimorfizmu sekwencji mikrosatelitarnych .

Do drugiej grupy zaliczani są chorzy (2-3 %) charakteryzujący się disomią ojcowską  chromosomu 15 (z reguły izodisomią, czyli mają dwie kopie jednego chromosomu 15 ojcowskiego). Dotychczas opisano zaledwie kilku pacjentów z zespołem Angelmana uwarunkowanym matczyną disomią chromosomu 15. We wszystkich tych przypadkach zaobserwowano lżejszy przebieg choroby z umiarkowanymi objawami ataksji, bez cech małogłowia i napadów padaczkowych oraz z mało charakterystycznym wyglądem twarzy (brak makrostomii i pronatyzmu ). Prawdopodobnie ojcowska disomia 15 w zespole Angelmana  spowodowana jest nie rozłączeniem się(ang. non-disjuncton) homologicznych chromosomów 15 w I podziale mejotycznym u matki  (najczęściej powyżej 35 r. ż.) i uczestniczeniem w zapłodnieniu monosomicznej komórki jajowej (pozbawionej chromosomu 15) z równoczesną duplikacją ojcowskiego chromosomu 15. Chorzy ci w analizie metylacji wykazują brak prążka matczynego. Obecność dwóch kopii ojcowskiego chromosomu 15 można u nich potwierdzić za pomocą analizy dziedziczenia markerów polimorficznych 15q.

Trzecią grupę (3-4%) stanowią pacjenci z pozornie prawidłowym chromosomem 15, u których stwierdza się jedynie odmienny niż u osób zdrowych wzór metylacyjny  w regionie 15q11-q13 (utrata prążka metylacyjnegospecyficznego dla allela matczynego) i u których w wysoce specjalistycznych labolatolatoriach wykrywa się mikrodelecje w centrum piętnowania, odziedziczone na chromosomie matczynym. Przypuszcza się, że pojawiające się denovo w komórkach linii płciowej dziadka chorego dziecka (ojca matki) mikrodelecje w centrum piętnowania nie pozwalają na wprowadzenie w komórkach linii płciowej jego córek (matek dzieci z zespołem Angelmana) piętna specyficznego dla płci żeńskiej, co powoduje, że dzieci tych matek dziedziczą po nich chromosom 15 z mikrodelecją w centrum piętnowania i z nieprawidłowym piętnowaniem (ojcowskim). Oznacza to, że zamiast aktywnych alleli na chromosomie matczynym, dziedziczą allele nieaktywne, będące przyczyną wystąpienia u nich zespołu Angelmana. Jeżeli w kolejnych pokoleniach nosiciele mutacji są tej samej płci choroba się nie pojawia. W przypadku stwierdzenia u dziecka mikrodelecji w centrum piętnowania ryzyko powtórzenia się choroby jest znacznie podwyższone (prawdopodobnie wynosi 50 %). Jeżeli mikrodelecja w tym regionie jest jedynie podejrzewana na podstawie nieprawidłowego testu metylacyjnego (prawidłowe wyniki pozostałych badań molekularnych), nie możemy zaproponować badania prenatalnego (we wczesnym okresie ciąży test metylacyjny jest bezużyteczny). Jeżeli natomiast mikrodelecja w centrum piętnowania została u chorego dziecka zidentyfikowana za pomocą specyficznych dla tego regionu sond ,istnieje możliwość jej wykrycia również u płodu we wczesnym okresie ciąży. Ostatnią grupę (ok. 20%) stanowią chorzy, którzy odznaczają się pozornie prawidłowym dziedziczeniem chromosomu 15 (za pomocą dostępnych badań molekularnych stwierdza się u nich dwa prawidłowe chromosomy 15 - - jeden pochodzący od matki drugi od ojca ). Są oni prawdopodobnie nosicielami drobnych mutacji w genie zespołu Angelmana. Fakt występowania ostatniej z wymienionych klasy chorych z zespołem Angelmana oraz brak podobnych przypadków wśród pacjentów z zespołem Pradera –Williego sugeruje, że za cechy fenotypowe zespołu Angelmana odpowiedzialny jest tylko jeden gen strukturalny, a za fenotyp Pradera -Williego dwa lub więcej genów. Jak dotychczas nie udało się jednak znależć (w obszarze minimalnej delecji odpowiedzialnej za wystąpienie zespołu Angelmana) genu, ulegałby piętnowaniu ojcowskiemu, czyli byłby aktywny transkrypcyjnie jedynie na matczynym chromosomie. W tej ostatniej grupie pacjentow, wśród rodzinnych przypadków stwierdzono, że chore rodzeństwo zawsze dziedziczy po matce ten sam chromosom 15,  który to matka odziedziczyła po swoim ojcu. Matka mająca  mutaję w genie zespołu Angelmana na chromosomie 15 pochodzącym od jej ojca jest zdrowa i nie ma żadnych objawów tego zespołu (u człowieka zdrowego gen zespołu Angelmana ulega napiętnowaniu na chromosomie ojcowskim, co równoznaczne  jest z jego inaktywacją i dlatego mutacja tego genu na chromosomie ojcowskim nie powoduje choroby). Jeśli natomiast matka przekaże potomstwu chromosom 15 z mutacją w genie, to na skutek braku obecności aktywnego genu na chromosomie matczynym zawsze wystąpi zespół Angelmana. Wystąpienie rodzinnego zespołu Angelmana zależy więc od obecności specyficznej mutacji genu  zespołu Angelmana oraz od ,,przejścia” mutacji przez matczyną mejozę. Identyfikacja kliniczna tego typu przypadków jest niezmiernie ważna ze względu na brak obecnie jakiegokolwiek diagnostycznego markera molekularnego i wydatnie podwyższone ryzyko wystąpienia choroby (50%). W diagnostyce laboratoryjnej zespołu Angelmana w przypadku każdego chorego i jego rodziców należy bezwzględnie wykonać badanie cytogenetyczne za pomocą HRT w celu wykrycia obecności aberracji strukturalnych regionu 15q11-q13. U około 5 % matek chorych dzieci stwierdza się inwersje bądź translokacje zrównoważone wciągające region 15q11-q13, które predysponują do wystąpienia u ich potomstwa delecji 15q11-q13 i zespołu Angelmana lub matczynej disomii chromosomu 15q11-q13 i zespołu Pradera – Williego. Stwierdzenie nosicielstwa aberracji chromosomowej u matki jest wskazaniem do przeprowadzenia badania prenatalnego za pomocą techniki FISH bądź analizy polimorfizmu sekwencji satelitarnej . Wykazano (Kishino T. I in. Nature Genet . 1997 oraz Matsura T. i in. Nature Genet . 1997), że mutacje genu UBE3A są zaangażowane w patogenezę zespołu Angelmana. Produkt białkowy tego genu, enzym E3, ligaza  ubikwityna – białko ma wpływ na prawidłowe funkcjonowanie ośrodkowego układu nerwowego poprzez selekcję substratów poddanych proteloizie przebiegającej z udziałem ubikwityny.

Objawy kliniczne i historia naturalna zespołu Angelmana  

 Przy rozpoznawaniu zespołu Angelmana, podobnie jak i przy rozpoznawaniu innych zespołów genetycznie uwarunkowanych, w których fenotyp zmienia się wraz z wiekiem, niezwykle pomocna jest znajomość historii naturalnej. Dzieci chore rodzą się z ciąży i porodu o powikłanym przebiegu, z prawidłową długością i masą ciała (z reguły jednak niższą o około 200 – 300 g od masy urodzeniowej zdrowego rodzeństwa) oraz pozostającymi w granicach normy obwodami główki i klatki piersiowej. U około 72% chorych występują zaburzenia w odżywianiu. Obserwuje się trudności w ssaniu (dotyczy to zwłaszcza karmienia naturalnego), wymioty po posiłkach (często przez nos) oraz mały przyrost masy ciała. Zakrztuszenie się pokarmem (niekiedy rozpoznaje się reflux przełykowo – żołądkowy) często prowadzi do zaburzeń oddechowych. U około 15% chorych noworodków wymienione zaburzenia są przyczyną hospitalizacji. We wczesnym okresie życia dzieci te sprawiają wrażenie nadmiernie spokojnych, są wiotkie, przy trzymaniu na rękach wyczuwa się drżenie ich ciała, u niektórych z nich występuje, wkrótce zresztą ustępujący, oczopląs.
Widoczne opóźnienie rozwoju psychoruchowego obserwuje się ok. 9 mies. ż ., u niektórych chorych rozwój psychoruchowy do końca 1 r. ż. wydaje się prawidłowy. Opóźnienie rozwoju ruchowego spowodowane jest wiotkością mięśni tułowia, nadmiernym napięciem mięśniowym w kończynach dolnych oraz zaburzeniami równowagi. Dzieci te siadają samodzielnie pomiędzy 1 a 3 r. ż. Z powodu hipotonii tułowia, siedzą w charakterystyczny sposób, podpierając się jedną ręką ;kończyny dolne, w których jest nadmierne napięcie mięśniowe ,trzymają szeroko rozsunięte i sztywne. W nietypowy sposób, około22 mies. ż. następuje raczkowanie, które przypomina czołganie się w stylu „komando”, albo przemieszczanie się na pośladkach. Generalnie nie lubią pozycji brzusznej, jednak niektóre z nich  opierając sztywne kończyny o podłoże właśnie z  tej pozycji, usiłują oderwać ramiona od podłoża i robią to znacznie  wcześniej niż zdrowe dzieci. Samodzielnie chodzą  między 18 mies. a 7 r., przeważnie od 5 r. ż. Mają bardzo charakterystyczny chód: chwiejny (ataktyczny), na szerokiej podstawie i sztywnych dolnych kończynach. Niestety ok. 30% nie chodzi, co powoduje najczęściej boczne skrzywienie kręgosłupa obecne dosyć często od urodzenia, a także znaczna wiotkość tułowia i nasilona spastyczność kończyn dolnych. Szczególnie charakterystycznym objawem choroby jest sposób bycia chorych, którzy sprawiają wrażenie szczęśliwych, gdyż są towarzyscy i często się uśmiechają . Pierwszy uśmiech pojawia się we właściwym czasie (4 – 6 tydz. ż.) i jest łatwym do sprowokowania  chichotem, który wymyka się z pod kontroli. Śmiech jest nieadekwatny do sytuacji (np. występuje w czasie injekcji). W młodszym wieku napadom śmiechu towarzyszy machanie lub klaskanie rękami, nadmierna pobudliwość ruchowa i krótka koncentracja. Napady śmiechu nie są warunkiem koniecznym rozpoznawania tego zespołu, jednak ich występowanie u 96% chorych pomaga w ustaleniu rozpoznania. Innym charakterystycznym symptomem omawianego zespołu jest brak mowy u około 35% dzieci. Pozostałe dzieci wymawiają zaledwie pojedyncze słowa, zwykle: mama, tata, baba. Porozumiewają się z rodzicami używając gestów lub za pomocą  wskazywania czy też pociągania za rękę bądź odzież. Uwielbiają, kąpiel, załamujące się refleksy świetlne oraz hałas np. wywołany podczas zabawy wydającymi dźwięki zabawkami. Do stałych objawów zespołów genetycznych należy krótkogłowie i małogłowie (poniżej 25 centyla) u dzieci powyżej 2 roku życia. U niektórych z nich (około 35 %) występuje poziome zagłębienie w postaci bruzdy w okolicy potylicznej. Zmiany w wyglądzie twarzy związane są przede wszystkim ze stałym wysuwaniem języka oraz postępującym prognatyzmem. Dziecko zazwyczaj trzyma język między zębami lub, w późniejszym wieku wykłada język na wargi a nawet na brodę. rawdopodobnie spowodowane to jest małą żuchwą i stromym ustawieniem podstawy czaszki. Rysy twarzy są delikatne, oczy mogą być osadzone głęboko. Zęby są rozstawione szeroko, a u starszych dzieci powierzchnie górne koron zębów są łukowato wycięte z powodu wysuwania języka. Usta są bardzo duże. Broda jest wydatna, a dolna część twarzy może wydawać się „chomicza” (szeroka). Pomimo odrębności w wyglądzie, dzieci są bardzo podobne do swoich rodziców. U dużej populacji (70% chorych) obserwuje się hipopigmentację skóry, włosów i oczu. Włosy są jasne lub rude, a skóra jasna i wrażliwa na promienie słoneczne. W warstwie przedniej zrębu tęczówki oraz w naczyniówce stwierdza się niedobór barwnika. Dotyczy to dzieci z udokumentowaną badaniami molekularnymi delecją regionu 15q11-q13.
 Objawy neurologiczne

Dzieci urodzone z zespołem Angelmana są na ogół niespokojne od urodzenia, cechuje je „pełna niepokoju aktywność”. Przez cały czas wykonują ruchy rękami. W okresie późniejszym (u około  44% chorych) występują stereotypie, rzadziej atetotyczne  ruchy palców rąk, obserwuje się również atetyczną postawę. Zauważyć można też charakterystyczne objawy w postaci mimowolnych ruchów szarpiących mięśni tułowia i kończyn górnych. Dzieci często lubią wkładać palce do ust i nadmiernie się ślinią. Stale poruszają ustami jakby coś żuły. Jednym z najbardziej stałych objawów neurologicznych jest ataksja (100%) najłatwiejsza do zaobserwowania u dzieci chodzących. Hipotonia tułowia i hipertonia kończyn dolnych ze wzmożeniem odruchów głębokich, zwłaszcza z mięśnia czworogłowego uda, występuje u ponad 90% dzieci. W każdym wieku mogą pojawić się drgawki zanotowane u około 80% chorych, które z reguły jednak ustępują około 10 r. ż. Pierwsze drgawki pomiędzy 18 a 24 mies. ż. najczęściej towarzysza wyrzynaniu się zębów lub gorączce. Okres drgawek występuje z reguły przez 3 – 4 tygodnie, potem okresy bez drgawek mogą trwać przez kilka miesięcy, po czym drgawki znów się pojawiają. Nasilenie drgawek następuje około 4 r. ż. i trudno poddaje się leczeniu. Najlepszy efekty lecznicze osiąga stosując klonazepam, albo kwas walproinowy. W okresie niemowlęcym drgawki mają postać kurczu niemowlęcego, potem obserwuje się napady małe, uogólnione bądź miokloniczno – astatyczne. Zapis EEG jako nieprawidłowy, zanotowano również u chorych, u których drgawki nie występują, uważany jest obecnie za jeden z najbardziej stałych objawów, ułatwiających ustalenie rozpoznania. Na charakterystyczny zapis EEG składają się następujące rodzaje nieprawidłowości: czynność średniowolna o niskiej częstotliwości (4 – 6 c/s) i wysokiej amplitudzie (200 uV), często uogólniona, następnie czynność wolna (2 – 3 c/s) o bardzo wysokiej amplitudzie (200 – 500 uV), najbardziej wyrażona w odprowadzeniach przednich  oraz zespoły iglica – fala w połączeniu z komponentami o częstotliwości 3 – 5 c/s i znacznie podwyższonej amplitudzie (powyżej 200 uV), głównie rejestrowane z tylnych części mózgu i nasilające się po biernym zamknięciu oczu. Niekiedy trzeba wykonać więcej aniżeli jedno badanie EEG, żeby wykazać obecność wymienionych nieprawidłowości. Wraz z wiekiem (około 10 r. ż.) zapis EEG się normalizuje. Typowym objawem jest występujące zaburzenie snu, zwłaszcza pomiędzy 2 a 6 r. ż. Dzieci zasypiają na około 5 godz. na dobę i w nocy wykazują niezwykłą aktywność. W roku 1995 opublikowane zostały kryteria diagnostyczne dla zespołu Angelmana, pomagające weryfikować rozpoznanie kliniczne i identyfikację pacjentów dotkniętych tym zespołem, u których powinny być wykonane badania molekularne w odpowiednim zakresie. Na podkreślenie zasługuje fakt, że rozpoznanie kliniczne odgrywa wiodącą rolę w rozpoznawaniu zespołu Angelmana, ponieważ przy obecnym stanie wiedzy zespół ten można na poziomie molekularnym potwierdzić tylko u 80 % pacjentów.

Kryteria diagnostyczne zespołu Angelmana ( wg Williamsa i wspólników )
 Ogólne dane dotyczące rozwoju
1. Prawidłowy przebieg ciąży i porodu, prawidłowy obwód główki po urodzeniu. Nie ma widocznych wad rozwojowych.
2. Wyraźne opóźnienie rozwoju pomiędzy 6 a 12 mies. ż.
3. Opóźniony rozwój bez widocznego okresu pogorszenia (nie stwierdza się czynności nabytych uprzednio).
4. Prawidłowe wyniki badań laboratoryjnych (prawidłowe profile metaboliczne, hematologiczne i chemiczne)
5. Prawidłowy obraz mózgu w tomografii komputerowej i / lub w rezonansie magnetycznym (niekiedy umiarkowany zanik kory mózgu)
 Charakterystyka kliniczna
 Objawy stałe ( 100 % chorych )
1. Opóźniony rozwój zwłaszcza ruchowy
2. Zaburzenia mowy: brak mowy albo wymawianie zaledwie kilku słów, komunikowanie się z otoczeniem za pomocą gestów.
3. Zaburzenia równowagi; zazwyczaj ataktyczny chód i / lub drgawkowe ruchy kończyn
4. Unikalny (niezwykły) sposób bycia: częste napady śmiechu lub częste uśmiechanie się, radość z życia, wzmożony nastrój, któremu towarzyszy machanie rękami, nadmierna pobudliwość ruchowa, krótka koncentracja uwagi .
Objawy często występujące (powyżej 80 % chorych)
1. Zahamowanie wzrostu obwodu główki, prowadzące około 2 r. ż. do małogłowia.
2. Napady padaczkowe, ujawniające się zazwyczaj przed 3 r. ż .
3. Nieprawidłowy, charakterystyczny zapis EEG: czynność wolna (2 – 3  c/s) o bardzo wysokiej amplitudzie, liczne zespoły iglica – fala.
Objawy towarzyszące (20 – 80% chorych)
1. Płaska potylica.
2. Zagłębienie w potylicy.
3. Wysuwanie języka.
4. Wypychanie języka.
5. Zaburzenia odżywiania w niemowlęctwie.
6. Prognatyzm.
7. Szerokie usta, szeroko ustawione zęby.
8. Nadmierne ślinienie się.
9. Nadmierne ruchy warg (żucie).
10. Zez.
11. Hipopigmentacja skóry, włosów i oczu (tylko u pacjentów z delecją  15q11-q13).
12. Wzmożone odruchy ścięgniste głębokie z dolnych kończyn.
13. Podniesione i zgięte ramiona, zwłaszcza u chodzących.
14. Nadmierna wrażliwość na wysoką temperaturę.
15. Zaburzenia snu.
16. Fascynacja wodą.

 Charakterystyka sześcioletniej dziewczynki

 Izę poznałam, gdy miała niespełna 4 lata. Sprawiała dobre wrażenie. Siedząc, nie wyglądała na niepełnosprawne dziecko. Nie charakterystyczne rysy malowały się na ładnej twarzyczce dziecka. Ozdobą twarzy są niespotykanie niebieskie oczy i zawsze układające się do uśmiechu usta. Towarzysko wyciągała ręce przed siebie, można ją było wziąć od rodziców w dalszy kącik sali, żeby zobaczyć reakcję na rozłąkę. Dała się wziąć na ręce obcej osobie nie oglądając  się na rodziców, jakby łatwo nabierała zaufania. Samodzielnie siedząc wykazywała niepokój ruchowy, pragnąc często zmieniać pozycję ciała, jakby w poszukiwaniu nowych wrażeń, które ją pociągały i niepokoiły. Iza samodzielnie wstawała przy stabilnych sprzętach np. chodziku, pokonywała różne trudne przeszkody, wąskie przesmyki, aby wejść do środka i spenetrować tamto miejsce. Szybko i zgrabnie czworakowała po dywanie. Każdą rzecz, którą wzięła do ręki badała ustami i językiem. Posługiwała  się kilkoma słowami „am”, mama, „ebe”. Utrzymywała kontakt wzrokowo – dotykowy, przyjmując każdy gest za przejaw akceptacji. Problemy z jedzeniem pojawiły się wcześnie, uczyła się ssania, potem jedzenia łyżeczką wykazując przy tym upór i niezadowolenie wyzwalające pobudliwość ruchową. Pomimo krótko przespanej nocy miała w sobie dużo energii na poznawanie najbliższego otoczenia. Tomografia komputerowa nie wykazała zmian w obszarach mózgu. Napady padaczkowe pojawiały się od czasu do czasu krótkimi atakami.
Mając 6 lat Iza bardzo lubi przebywać w toczeniu dzieci. Przytula się do nich, głaszcze je po głowie, ale jednocześnie bardzo chętnie zabiera im zabawki, chwyta za włosy, czasem gryzie. Lubi towarzystwo dorosłych, w kontakcie wzrokowym rozmawia tylko sobie znanymi słowami, wśród których można usłyszeć: mama, baba, „gaga”. Zakres rozumienia mowy sprowadza się do  niektórych prostych poleceń i rozpoznawania swojego imienia. Koncentracja uwagi jest wydłużona do kilkunastu minut, chętnie manipuluje przy zabawkach i sprzętach. Lubi bawić się lalką, którą układa na piłce do rehabilitacji i demonstruje ćwiczenia z lalką. Interesuje się różnego rodzaju dźwiękami, lubi zabawki dźwiękowe i instrumenty perkusyjne . Rozwinęła mowę ciała, w której poprzez gesty i mimikę wyraża własne uczucia, potrafi się przywitać i pożegnać, okazać radość, smutek. Chodzi samodzielnie na lekko usztywnionych nogach z rękami uniesionymi i zgiętymi w łokciach lub idąc popycha przed sobą wózek. Zaufanie do ludzi, wydłużona koncentracja uwagi i zamiłowanie do aktywności ruchowej sprawia, że chętnie i lepiej  ćwiczy w parach np. metodą W. Sherborne .Dzisiaj bawiłyśmy się we dwie dużą piłką, Iza kilkakrotnie poprawiała moje palce na piłce, chciała, żebym przytrzymała ją w miejscu, a ona wspinała się, aby na niej usiąść.


Ochrona Prawna


Zjazdy i seminaria