donde comprar aspirin en tuxtla gutierrez liponexol pastillas comprar donde comprar tenormin republica dominicana comprar acivir pills por transferencia bancaria donde comprar ranitidine en chihuahua donde comprar yasmin sin receta medica quiero comprar ciplox en quito se puede comprar phenergan sin receta en farmacia donde comprar las pastillas keflex en bogota donde comprar pastillas abortivas aleve como comprar ditropan por internet en mexico donde puedo comprar las pastillas lotrisone en veracruz donde comprar atarax cali como comprar pilex en tenerife donde comprar levitra jelly precio farmacias seguras para comprar sominex comprar erexin-v en viña del mar comprar combivent barata contrareembolso comprar albenza foros donde consigo propranolol sin receta compra de chloromycetin en chile comprar mentat sobres donde puedo comprar anacin en monterrey necesito comprar lozol en buenos aires donde puedo comprar yasmin en colombia las pastillas torsemide se venden sin receta medica la pastilla remeron la venden sin receta donde comprar eulexin df donde puedo comprar kamagra polo caracas donde comprar zyprexa barato y seguro anacin publicos panama compra pastilla shatavari se vende sin receta donde comprar innopran xl en temuco como se comprar evista donde comprar pastillas propecia en chile donde comprar pastillas lexapro en veracruz comprar confido sevilla en mano opiniones comprar antivert puedo comprar pilex sin receta medica donde puedo comprar avapro en colombia venta brand amoxil sin receta chile myambutol 5 mg sin receta keflex lo venden sin receta en mexico farmacias que venden benadryl sin receta donde se compra aciclovir mexico donde comprar diabecon en santiago chile comprar fertomid femenina andorra donde puedo comprar pamelor en ecuador comprar valtrex en valencia contrareembolso quiero comprar tofranil en madrid donde puedo comprar zyprexa en dallas pastilla micronase se vende sin receta compra de ashwagandha venezuela donde comprar nexium pfizer conseguir kemadrin sin receta como hago para comprar doxazosin comprar aciclovir en farmacias de madrid sin receta donde puedo comprar sumycin en piura comprar viagra soft femenina en farmacias donde puedo comprar las pastillas aygestin en chile donde comprar metformin donde comprar evecare en california donde comprar mestinon barranquilla es seguro comprar kamagra generico donde puedo comprar las pastillas levlen en guatemala comprar cozaar seguro foro donde comprar prinivil en maracaibo puedo comprar voveran en una farmacia donde comprar confido caracas donde puedo comprar mentat plus comprar motrin españa foro crestor sin receta en puerto rico donde comprar el zetia donde comprar quibron-t generico en sevilla donde comprar accutane sin receta se puede comprar voltaren sin receta en la farmacia piden receta para comprar venlor donde comprar cleocin gel en rosario donde puedo comprar diclofenac gel df comprar cabgolin confianza malegra dxt se vende sin receta en españa donde puedo comprar diflucan en neiva comprar vasotec por internet seguro como conseguir avana en españa sin receta comprar danazol en barquisimeto como comprar flonase en guadalajara donde puedo comprar cardura en caracas donde comprar isoptin en cusco donde comprar kamagra chewable en hermosillo donde comprar diclofenac gel generico en chile el bystolic se vende sin receta comprar acticin en mano en barcelona donde comprar pastillas brand viagra mexico venden cialis super active en las farmacias sin receta donde puedo comprar brand cialis mexico comprar alli en jerez cleocin la venden sin receta sitio seguro comprar betnovate suhagra donde comprar en estados unidos comprar cozaar en leon guanajuato comprar cardura en el peru en farmacias del ahorro venden kemadrin sin receta donde puedo comprar ditropan en caracas se puede comprar trazodone sin receta en venezuela evecare oral sin receta en que farmacia puedo comprar las pastillas remeron se requiere receta medica para comprar lotrisone en mexico comprar pastillas seroflo bucaramanga zestoretic juridicos documentados en la compra de una vivienda farmacia que venda levitra extra dosage sin receta como puedo comprar las pastillas tricor donde comprar pastillas viagra plus df orden jerarquico de los ranitidine administrativos en colombia donde puedo comprar el medicamento diflucan el glycomet lo venden sin receta en venezuela quiero comprar luvox probalan comprar contra reembolso donde puedo comprar las pastillas sinemet en barquisimeto como comprar reminyl en caracas sitio fiable para comprar motilium donde puedo comprar finax en pasto como comprar brand viagra foro comprar tofranil generico contrareembolso españa quiero comprar vantin en españa en donde puedo comprar pamelor donde puedo comprar flagyl er ecuador opiniones comprar augmentin por internet se puede comprar altace sin receta en españa comprar zyprexa en barcelona sin receta medica comprar remedios decadron donde puedo comprar silagra en barcelona donde comprar levitra extra dosage por internet compra de protonix sin receta en argentina comprar pletal y pagar contrareembolso se puede comprar acticin en las farmacias mejores paginas para comprar cozaar finast donde comprar españa farmacias donde puedo comprar kamagra chewable donde compro las pastillas super avana en medellin donde puedo comprar anacin lima donde comprar prinivil en méxico comprar minocin en buenos aires donde comprar pastillas prograf en quito comprar vantin villavicencio recetas para comprar mobic donde comprar nimotop en santiago chile como comprar norvasc en el peru donde puedo comprar doxycycline en cali comprar tegretol con discrecion comprar midamor en madrid ciudad comprar nolvadex en san luis potosi comprar ciplox sin receta en uruguay hyaluronic acid sin receta médica donde puedo comprar himcolin sin receta en honduras donde puedo comprar aspirin en el salvador sitio fiable para comprar amantadine quiero comprar probalan en chile como comprar ciplox en uruguay donde puedo comprar las pastillas cardura en mexico comprar pastillas lamictal peru lima quibron-t peru donde comprar se puede comprar mycelex-g en farmacias como comprar ashwagandha en madrid comprar premarin femenina españa donde comprar motrin gdl venta de sumycin en monterrey sin receta como comprar cialis super active en una farmacia peru donde comprar nolvadex en chihuahua como comprar valtrex en barranquilla donde comprar tofranil quito quibron-t urgentes que requieren orden fiscal claritin sin receta contrareembolso comprar amoxil por mercadolibre donde comprar methotrexate y cuanto cuesta comprar pastillas sueltas zaditor donde puedo comprar el neurontin en bogota donde puedo comprar las pastillas keppra en barranquilla comprar brand viagra sin receta en cordoba comprar skelaxin arica donde puedo comprar las pastillas viagra super active en guadalajara venden el kamagra sin receta donde puedo comprar lukol en neiva comprar amaryl con discrecion donde comprar phenergan en internet sitios de confianza para comprar phenergan comprar nexium femenina en españa donde comprar proventil estados unidos donde puedo comprar super avana en cali colombia como puedo comprar lithium sin receta donde puedo comprar las pastillas confido en peru sinemet sin receta mexico donde comprar biaxin 0.3 doxazosin se compra sin receta comprar provera en farmacias comprar eulexin femenina contrareembolso donde comprar aspirin en pasto compra de pastillas zyvox en venezuela donde puedo comprar vytorin sin receta en lima comprar tetracycline generica contrareembolso como se compra clonidine en argentina donde comprar furosemide generico en andorra donde comprar pastillas ciplox en caracas como comprar kamagra polo por internet en argentina compro mentat chile comprar robaxin en sevilla sin receta comprar metformin en el peru donde comprar abana donde puedo comprar pastillas de cipro viagra professional donde lo comprar como comprar aldactone sin receta en buenos aires como comprar colospa en montevideo donde comprar norvasc en df donde comprar glycomet generico df comprar lipitor sin receta en estados unidos levitra professional barato en españa necesitas receta medica para comprar nicotinell como puedo comprar las pastillas aristocort comprar pastillas kamagra soft en ecuador donde puedo comprar las pastillas cephalexin en venezuela comprar kamagra soft en mano en sevilla comprar pastillas methotrexate en ecuador donde puedo comprar levitra jelly en guadalajara finast compra españa donde comprar caverta en temuco donde puedo comprar serevent en maracaibo comprar venlor sin receta en concepcion compra de pastillas ditropan donde compro cytotec guatemala donde comprar viagra jelly en xalapa compra segura de clonidine donde puedo comprar el medicamento differin donde puedo comprar cephalexin en guadalajara coreg sin receta peru compra de caverta a contrareembolso donde comprar las pastillas lopid en lima como comprar xalatan en nicaragua donde comprar brand viagra de forma segura pastillas ayurslim sin receta donde comprar generico de avapro comprar beconase aq en malaga sin receta como comprar lady era en el peru donde puedo comprar la pastilla hytrin y cuanto cuesta atorlip juridicos documentados compra vivienda andalucia donde puedo comprar rosuvastatin en el salvador compra de arava en español como comprar kamagra oral jelly en bogota comprar allegra sin receta usa donde comprar hydrochlorothiazide chile comprar etodolac en hermosillo como comprar prometrium sin receta en mendoza foro comprar mestinon comprar liv 52 sin receta usa para comprar tetracycline necesito receta medica comprar hyaluronic acid sin receta en españa comprar detrol online en buenos aires comprar torsemide en logroño comprar benicar en aguascalientes comprar torsemide sin receta contrareembolso concepto de calcium carbonate y orden donde comprar liponexol generico seguro donde comprar pastillas acticin medellin comprar cyklokapron generico en farmacias orden jerarquico de los lynoral administrativos comprar viagra professional sin receta barcelona se vende acivir pills en farmacia sin receta donde puedo comprar detrol en los angeles donde puedo comprar silvitra sin receta en mexico donde puedo comprar lady era para abortar comprar zyloprim sin receta en alicante como comprar proventil en bolivia donde puedo comprar las pastillas tamoxifen en puebla compra-cardura.es comprar diclofenac en mar del plata donde comprar azulfidine en farmacias como comprar nitrofurantoin en maracay lioresal lo venden sin receta en mexico comprar aciclovir en mexico sin receta comprar atrovent online es seguro cual es el mejor sitio para comprar toprol xl donde puedo comprar crestor para abortar cipro donde comprar en chile como comprar viramune nos estados unidos como comprar lynoral de forma segura eldepryl donde comprar mexico donde compro doxycycline en paraguay penegra con o sin receta comprar trimox en riobamba comprar innopran xl al por mayor donde comprar noroxin peru donde compro kamagra soft en venezuela como comprar cymbalta en paraguay el singulair lo venden sin receta comprar differin oros precio del viramune inhalador sin receta avana de orden publico comprar isoptin sin receta en santander donde puedo comprar las pastillas roxithromycin en guadalajara comprar nolvadex para mujeres en argentina donde se puede comprar la pastilla singulair comprar levitra extra dosage en valencia sin receta donde puedo comprar las pastillas lanoxin sin receta comprar pastillas ginseng mexico donde puedo comprar doxycycline sin receta en quito comprar peni large sin receta en valladolid donde se consigue retino-a sin receta como puedo comprar neurontin en guatemala donde comprar zocor en hermosillo orden juridico lithium administrativos donde puedo comprar cozaar en df comprar lithium barato sin receta compra de seroquel a contrareembolso compra de viagra a contrareembolso comprar levitra super active generico es seguro donde puedo comprar las pastillas isoptin en puebla donde puedo comprar pastillas xeloda bogota como puedo comprar bupropion en guatemala comprar sildalis femenina en españa donde comprar grifulvin v paraguay donde se puede comprar la pastilla metformin naltrexone de comercio de orden mercantil puedo comprar dulcolax sin receta en que farmacia puedo comprar floxin sin receta en el df donde puedo comprar ginette-35 en managua en lima donde puedo comprar viagra jelly donde comprar una pastilla de nolvadex comprar erythromycin en cuenca ecuador depo protonix se vende sin receta donde puedo comprar mircette en caracas venezuela donde comprar abana en granada baclofen se puede comprar sin receta en venezuela comprar myambutol online con seguridad comprar venlor madrid sin receta dostinex sin receta en farmacias como tener chloromycetin sin receta donde comprar vantin en bolivia donde comprar actonel parches puedo comprar dilantin en walgreens comprar finpecia femenino comprar reglan mercadolibre zocor te la venden sin receta comprar tadapox generico online contrareembolso donde comprar precose gel donde comprar viagra extra dosage en puebla comprar lamisil barato en madrid zestril orlistat barato comprar diclofenac en farmacias de andorra comprar nizoral sin receta online venden motrin sin receta donde puedo comprar slimex en ibague donde compro las pastillas periactin en colombia comprar pastillas proventil bogota compra segura de himcolin en españa comprar zyloprim femenina en españa donde puedo comprar mentat en barcelona donde comprar pastillas celexa en lima donde puedo comprar zanaflex en nicaragua comprar valtrex mar del plata donde comprar celexa guadalajara como comprar tadacip en el peru depo tadacip sin receta zetia orlistat barato comprar isoniazid de calidad donde comprar shallaki crema en venezuela donde comprar pastillas viagra plus venezuela femcare sin receta foro se necesita receta medica para comprar la pastilla lexapro singulair donde comprar en mexico a donde comprar voveran la atrovent se vende sin receta donde comprar atorlip 10 mg plendil se vende sin receta en argentina donde puedo comprar buspar en venezuela donde puedo comprar cialis soft en puerto vallarta como puedo conseguir lipitor sin receta comprar brand cialis en buenos aires comprar pastillas para abortar lasuna donde se compra el aciclovir donde comprar glucophage caracas se puede comprar actonel en farmacia sin receta depo hoodia sin receta en que farmacia puedo comprar las pastillas tadacip donde puedo comprar una pastilla prandin donde puedo comprar premarin en ny es necesario receta para comprar diabecon comprar o remedio flomax donde comprar clomid en temuco farmacias que vendan erexin-v sin receta en lima peru donde comprar cytotec en coatzacoalcos donde comprar indocin misoprostol compra de pastillas retino-a en venezuela donde comprar pastillas peni large en peru se ocupa receta para comprar xenical en mexico comprar generico de buspar contrareembolso comprar ditropan en chiclayo carafate se puede comprar sin receta medica donde comprar levitra extra dosage y cuanto cuesta donde comprar hyaluronic acid lilly donde comprar super avana generico españa necesitas receta para comprar lipothin comprar betapace para mujer en donde puedo comprar lady era comprar pastillas liv 52 bucaramanga quiero comprar lithium por internet donde comprar meclizine de forma segura donde comprar saw palmetto diario comprar norvasc sin receta en mendoza quiero comprar cialis super active españa comprar maxalt sin receta en concepcion comprar fincar en madrid contrareembolso la brand amoxil se vende sin receta medica donde comprar luvox fiable donde puedo comprar uroxatral en peru comprar keflex en badajoz compra de pastillas extra super cialis como comprar pastillas de cialis orden de precedencia en carafate oficiales comprar isoniazid para mujeres comprar pastillas lisinopril venezuela comprar aricept en el df compra de hytrin en farmacias yasmin comprar en monterrey mejor pagina para comprar septilin generico donde comprar keftab en cali como se puede comprar finax donde puedo comprar bupropion en morelia donde comprar vasotec en guadalajara jalisco foro comprar fincar por internet donde puedo comprar pilex misoprostol el mentat se puede comprar sin receta donde comprar voveran en el peru seguro comprar kemadrin por internet comprar cymbalta en sevilla sin receta donde comprar lipotrexate en villavicencio donde se compra paroxetine en mexico como comprar brand viagra barata derivados del levitra super active sin receta compra de rumalaya gel por telefono como comprar levlen en mendoza como comprar avapro en venezuela donde puedo comprar esta pastilla astelin donde puedo comprar las pastillas vytorin en lima donde puedo comprar famvir en madrid comprar singulair en barcelona sin receta medica comprar rosuvastatin en línea se vende el cardura sin receta donde puedo comprar quibron-t en mexico df donde compro kamagra super guatemala donde comprar kamagra gold en cuenca ecuador comprar levitra en españa con paypal cuanto cuesta la cabgolin sin receta en farmacias comprar pastillas de antivert en argentina foro carafate donde comprar donde comprar hoodia en merida yucatan donde puedo comprar pastillas flomax guadalajara comprar moduretic en zaragoza en mano acticin donde comprar en honduras donde comprar pastillas femcare en veracruz zebeta mexico sin receta se puede comprar kamagra gold sin receta medica donde comprar avodart en mendoza donde comprar malegra fxt plus en espana donde compro lipothin en mexico quiero comprar hytrin en quito donde puedo comprar diclofenac gel mexico donde comprar cleocin sin receta en barcelona donde comprar xenical original donde comprar zestoretic df sin receta donde puedo comprar mircette 1 comprar desyrel en tunja foro allopurinol donde comprar donde puedo comprar zoloft en chile donde puedo comprar cialis en bucaramanga diclofenac pastillas comprar brand cialis xr 300 mg donde comprar puedo comprar kamagra super sin receta donde puedo comprar pastillas tricor en panama compra de female viagra argentina donde se puede comprar el bactroban como comprar detrol sin receta en españa comprar zestoretic en quilmes quiero comprar las pastillas vytorin cuanto vale un tulsi sleep sin receta compra de viagra professional en santa cruz bolivia donde puedo comprar super avana en lima 2013 donde comprar micronase generico en argentina depo himplasia se vende sin receta donde comprar femara en neiva arcoxia chile sin receta donde comprar erexor en cusco como comprar yasmin en republica dominicana cuanto cuesta la dapoxetine sin receta como comprar haldol sin receta medica comprar geriforte estados unidos se necesita receta para comprar lasix mejor pagina comprar celebrex donde compro extra super levitra en el df donde comprar kamagra super en nicaragua donde comprar prevacid en linea como comprar npxl en concepcion
Skip to content
Powikszanie czcionki Domylny rozmiar czcionki Pomiejszanie czcionki
Start arrow Delecje i mikrodelecje arrow Zespół Angelmana

Menu główne

Genetyka

Różne

Zespół Angelmana Utwórz PDF Drukuj Wyślij znajomemu

http://pl.wikipedia.org
Zespół Angelmana (ang. Angelman syndrome, AS,) – genetycznie uwarunkowany zespół spowodowany najczęściej mikrodelecją w regionie 15q11-13. Wiele charakterystycznych cech Zespołu Angelmana wynika z utraty funkcji genu UBE3A. Ludzie zwykle dziedziczą jedna kopie genu UBE3A od każdego z rodziców. Obie kopie tego genu sa aktywne w wielu tkankach organizmu. W pewnych obszarach mózgu, jednak tylko pochodząca od matki kopia genu UBE3A jest aktywna. Jeśli kopia genu UBE3A pochodzącą od matki została utracona lub jeżeli jest niezdolna do prawidłowego funkcjonowania np. z powodu mutacji, wówczas nie będzie żadnej aktywnej kopii genu w określonych partiach mózgu, co prowadzi do AS. Zaburzenia w ojcowskiej kopii 15q11-13, prowadza do choroby o nazwie - Zespół Pradera-Williego (PWS).

Chorobę opisał jako pierwszy w 1965 roku dr Harry Angelman, pediatra  z Warrington. W swojej pracy przedstawił trzech pacjentów, których określił jako "dzieci marionetki" ("puppet children").
Zespół Angelmana spowodowany jest utratą regionu 15q11-q13, rzadziej jednorodzicielską disomią chromosomu lub nieprawidłowym imprintingiem.
Objawy i przebieg 

Zespół Angelmana charakteryzują głównie objawy neurologiczne: upośledzenie umysłowe, ataksja, padaczka, charakterystyczne ruchy przypominające marionetkę i napady śmiechu bez powodu (stąd dawna, zarzucona nazwa zespołu, ang. happy puppet syndrome). Mniej wyrażone są cechy dysmorficzne twarzy, takie jak duże usta (makrostomia), wystający język (łac. glossoptosis), szeroko rozstawione zęby. Tęczówki prawie zawsze mają kolor niebieski. Dzieci z zespołem Angelmana przejawiają różne sensoryzmy, wśród nich częstym jest fascynacja wodą.

Dzieci rodzą się na ogół z ciąży o prawidłowym przebiegu, z masą i długością ciała w normie. Pierwsze objawy nieprawidłowego rozwoju psychoruchowego ujawniają się na ogół pomiędzy 6. a 9. miesiącem życia. W pojedynczych przypadkach rozwój może wydawać się prawidłowy do końca pierwszego roku życia. Podobnie jak w wielu innych zespołach warunkowanych genetycznie, większość dzieci z zespołem Angelmana przejawia znaczne zaburzenia rozwoju mowy. Około 30% dzieci nie mówi, a pozostałe w większości posługują się pojedynczymi wyrazami. Z tego powodu, możliwie jak najwcześniej należy umożliwić dzieciom korzystanie ze specjalnych pomocy pozwalających rozwijać komunikację alternatywną.

http://www.forumneurologiczne.pl
Padaczka u dzieci z zespołem Angelmana
Zespół Angelmana jest schorzeniem neurologicznym uwarunkowanym genetycznie charakteryzującym się poważnym upośledzeniem umysłowym, zaburzeniami mowy, stereotypiami ruchowymi, oraz specyficznym sposobem zachowania z cechami wesołkowatości i wybuchami śmiechu. U większości pacjentów występuje padaczka.

Celem pracy była Analiza padaczki oraz odpowiedzi na leczenie u dzieci z zespołem Angelmana. Badanie polegało na zebraniu wywiadu z rodzicami/ opiekunami dziecka. Do badania włączono 19 dzieci z potwierdzoną genetycznie delecją 15q11-3. U wszystkich badanych rozpoznano padaczkę uogólnioną, natomiast dodatkowo u 53% występowały napady ogniskowe.

 Najczęściej obserwowanymi napadami były atypowe absance, napady miokloniczne oraz toniczno-kloniczne. Średni wiek w chwili wystąpienia pierwszego napadu to 1 rok 1 miesiąc. U 18 pacjentów napady obserwowano codziennie. Poprawa charakteryzująca się redukcją ilości napadów lub lepszą kontrolą napadów występowała średnio w wieku 5,3 roku. Najlepszy efekt leczenia uzyskiwano stosując kwas walproinowy samodzielnie lub w połączeniu z fenobarbitalem lub clonazepamem. Pogorszenie stwierdzano po włączeniu karbamazepiny.

autor opracowania: Dr n. med. Ilona Kopyta, asystent katedry i Kliniki Pediatrii i Neurologii Wieku Rozwojowego w Katowicach

http://www.interklasa.pl/portal/dokumenty/zesp_ang/Rozpoznawanie.htm

Rozpoznawanie zespołu Angelmana
 Happy  puppet   syndrome to termin, który pojawił się w  latach 70 tych na określenie dzieci wyglądających na szczęśliwe, skłonnych do niekontrolowanego śmiechu sposobu bycia. Jednakże do dzisiaj przyjęło się mówić, że schorzenie wywołane nie poznanymi dotąd  nieprawidłowościami w obszarze genomu  to zespół Angelmana. W 1965r. Harry  Angelman  opisał zespół charakteryzujący się głębokim opóźnieniem rozwoju psychoruchowego, napadami padaczkowymi, łatwymi do sprowokowania napadami śmiechu, brakiem mowy i dysmorfią  twarzoczaszki u trojga niespokrewnionych dzieci obojga płci. Po upływie dwóch lat Bower i Jeavons opisali dwoje kolejnych dzieci z tym samym zespołem, który nazwali „happy puppet syndrome”. Ze względu na nieadekwatną nazwę zespołu objawów chorobowych o pejoratywnym wydźwięku w mniemaniu wielu rodziców i lekarzy, obecnie zaleca się używanie określenia: zespół Angelmana. Zespół Angelmana  występuje z częstością 1 na 20 000 żywych urodzeń. Zespół należy do schorzeń neurogenetycznych spowodowanych nieprawidłowym dziedziczeniem regionu 11-13 na długim ramieniu chromosomu 15  (15q11-q13). Zespół Angelmana wraz z zespołem Pradera – Willego należą do najlepiej poznanych chorób uwarunkowanych zaburzeniem rodzicielskiego piętnowania genomu (ang. genomic imprinting) Zjawisko rodzicielskiego piętnowania genomu polega na naznaczeniu chromosomów zgodnie z ich rodzicielskim pochodzeniem i prowadzi do zróżnicowanej ekspresji alleli ojcowskich i matczynych podczas rozwoju osobniczego. Fenomen ten występuje prawdopodobnie w czasie gametogenezy  i przekazywany jest przez gamety do zygoty, gdzie utrzymuje się przez cały okres rozwoju zarodkowego, być może nawet do końca życia, ale tylko w komórkach somatycznych. W komórkach linii płciowej genom wdrukowany, dziedziczony po rodzicach zostaje natomiast w którymś momencie wymazany, a w jego miejsce wprowadzany jest nowy, którego specyfika zależy od płci. Przypuszcza się, że w rodzicielskim piętnowaniu genomu odgrywają procesy metylacji i replikacji DNA oraz zmiany struktury chromatyny. Według ostatnich doniesień wymienione procesy zostają pod kontrolą obszaru określanego jako centrum piętnowania (ang imprinting centre), które prawdopodobnie ostatecznie reguluje ekspresję genów wzdłuż całego genu 15q11-q13.

Zespoły Pradego – Willego i Angelmana, choć spowodowane defektem molekularnym tego samego regionu 15q11-q13, charakteryzuje całkowicie odrębny  obraz kliniczny. Wiadomo obecnie, że oba te zespoły spowodowane są utratą funkcji odrębnych, choć sprzężonych ze sobą genów, które zlokalizowane są w regionie 15q11-q13 i ulegają piętnowaniu rodzicielskiemu. W przypadku zespołu Angelmana gen/geny odpowiedzialne za jego wystąpienie ulegają w warunkach prawidłowych napiętnowaniu (inaktywacji) na chromosomie pochodzącym od ojca. Brak matczynej kopii regionu 15q11-q13 zawierającego te geny prowadzi do powstania fenotypu zespołu Angelmana. Odwrotna sytuacja powoduje powstaje zespołu Pradera – Willego.

Wśród pacjentów  z zespołem Angelmana, w zależności od obserwowanych w nim zmian molekularnych, wyróżniono 4 klasy. Najliczniejszą stanowią chorzy (65 – 70%), u których stwierdza się rozległa delecję powstałą na nowo w regionie 15q11-q13 odziedziczonym od matki. Najprostszą metodą  umożliwiającą wykrycie delecji 15q11-q13 jest badanie cytogenetyczne z wykorzystaniem techniki HRT. Ponieważ technika HRT może dawać wyniki zarówno fałszywie dodatnie, jak i fałszywie ujemne, do celów diagnostyki delecji zaleca się obecnie stosowanie techniki FISH (metoda hybrydyzacji in situ, z możliwością fluorescencyjnej detekcji  sondy) bądź badanie polimorfizmu sekwencji mikrosatelitarnych lub polimorfizmu długości fragmentu restrykcyjnych z regionu 15q oraz analizę wzoru metylacji w loci  SNRPN bądź D15S63 w celu ustalenia obecności matczynego i ojcowskiego fragmentu 15q11-q13 (w zespole Angelmana uwarunkowanym rozległą delecją 15q11-q13 stwierdza się utratę fragmentu matczynego).

W przypadku stwierdzenia u dziecka dotkniętego zespołem Angelmana rozległej delecji 15q11-q13 ryzyko powtórzenia się choroby u dziecka z następnej ciąży jest małe (prawdopodobnie 1%); ewentualna diagnostyka prenatalna może zostać przeprowadzona z wykorzystaniem techniki FISH bądź analizy polimorfizmu sekwencji mikrosatelitarnych .

Do drugiej grupy zaliczani są chorzy (2-3 %) charakteryzujący się disomią ojcowską  chromosomu 15 (z reguły izodisomią, czyli mają dwie kopie jednego chromosomu 15 ojcowskiego). Dotychczas opisano zaledwie kilku pacjentów z zespołem Angelmana uwarunkowanym matczyną disomią chromosomu 15. We wszystkich tych przypadkach zaobserwowano lżejszy przebieg choroby z umiarkowanymi objawami ataksji, bez cech małogłowia i napadów padaczkowych oraz z mało charakterystycznym wyglądem twarzy (brak makrostomii i pronatyzmu ). Prawdopodobnie ojcowska disomia 15 w zespole Angelmana  spowodowana jest nie rozłączeniem się(ang. non-disjuncton) homologicznych chromosomów 15 w I podziale mejotycznym u matki  (najczęściej powyżej 35 r. ż.) i uczestniczeniem w zapłodnieniu monosomicznej komórki jajowej (pozbawionej chromosomu 15) z równoczesną duplikacją ojcowskiego chromosomu 15. Chorzy ci w analizie metylacji wykazują brak prążka matczynego. Obecność dwóch kopii ojcowskiego chromosomu 15 można u nich potwierdzić za pomocą analizy dziedziczenia markerów polimorficznych 15q.

Trzecią grupę (3-4%) stanowią pacjenci z pozornie prawidłowym chromosomem 15, u których stwierdza się jedynie odmienny niż u osób zdrowych wzór metylacyjny  w regionie 15q11-q13 (utrata prążka metylacyjnegospecyficznego dla allela matczynego) i u których w wysoce specjalistycznych labolatolatoriach wykrywa się mikrodelecje w centrum piętnowania, odziedziczone na chromosomie matczynym. Przypuszcza się, że pojawiające się denovo w komórkach linii płciowej dziadka chorego dziecka (ojca matki) mikrodelecje w centrum piętnowania nie pozwalają na wprowadzenie w komórkach linii płciowej jego córek (matek dzieci z zespołem Angelmana) piętna specyficznego dla płci żeńskiej, co powoduje, że dzieci tych matek dziedziczą po nich chromosom 15 z mikrodelecją w centrum piętnowania i z nieprawidłowym piętnowaniem (ojcowskim). Oznacza to, że zamiast aktywnych alleli na chromosomie matczynym, dziedziczą allele nieaktywne, będące przyczyną wystąpienia u nich zespołu Angelmana. Jeżeli w kolejnych pokoleniach nosiciele mutacji są tej samej płci choroba się nie pojawia. W przypadku stwierdzenia u dziecka mikrodelecji w centrum piętnowania ryzyko powtórzenia się choroby jest znacznie podwyższone (prawdopodobnie wynosi 50 %). Jeżeli mikrodelecja w tym regionie jest jedynie podejrzewana na podstawie nieprawidłowego testu metylacyjnego (prawidłowe wyniki pozostałych badań molekularnych), nie możemy zaproponować badania prenatalnego (we wczesnym okresie ciąży test metylacyjny jest bezużyteczny). Jeżeli natomiast mikrodelecja w centrum piętnowania została u chorego dziecka zidentyfikowana za pomocą specyficznych dla tego regionu sond ,istnieje możliwość jej wykrycia również u płodu we wczesnym okresie ciąży. Ostatnią grupę (ok. 20%) stanowią chorzy, którzy odznaczają się pozornie prawidłowym dziedziczeniem chromosomu 15 (za pomocą dostępnych badań molekularnych stwierdza się u nich dwa prawidłowe chromosomy 15 - - jeden pochodzący od matki drugi od ojca ). Są oni prawdopodobnie nosicielami drobnych mutacji w genie zespołu Angelmana. Fakt występowania ostatniej z wymienionych klasy chorych z zespołem Angelmana oraz brak podobnych przypadków wśród pacjentów z zespołem Pradera –Williego sugeruje, że za cechy fenotypowe zespołu Angelmana odpowiedzialny jest tylko jeden gen strukturalny, a za fenotyp Pradera -Williego dwa lub więcej genów. Jak dotychczas nie udało się jednak znależć (w obszarze minimalnej delecji odpowiedzialnej za wystąpienie zespołu Angelmana) genu, ulegałby piętnowaniu ojcowskiemu, czyli byłby aktywny transkrypcyjnie jedynie na matczynym chromosomie. W tej ostatniej grupie pacjentow, wśród rodzinnych przypadków stwierdzono, że chore rodzeństwo zawsze dziedziczy po matce ten sam chromosom 15,  który to matka odziedziczyła po swoim ojcu. Matka mająca  mutaję w genie zespołu Angelmana na chromosomie 15 pochodzącym od jej ojca jest zdrowa i nie ma żadnych objawów tego zespołu (u człowieka zdrowego gen zespołu Angelmana ulega napiętnowaniu na chromosomie ojcowskim, co równoznaczne  jest z jego inaktywacją i dlatego mutacja tego genu na chromosomie ojcowskim nie powoduje choroby). Jeśli natomiast matka przekaże potomstwu chromosom 15 z mutacją w genie, to na skutek braku obecności aktywnego genu na chromosomie matczynym zawsze wystąpi zespół Angelmana. Wystąpienie rodzinnego zespołu Angelmana zależy więc od obecności specyficznej mutacji genu  zespołu Angelmana oraz od ,,przejścia” mutacji przez matczyną mejozę. Identyfikacja kliniczna tego typu przypadków jest niezmiernie ważna ze względu na brak obecnie jakiegokolwiek diagnostycznego markera molekularnego i wydatnie podwyższone ryzyko wystąpienia choroby (50%). W diagnostyce laboratoryjnej zespołu Angelmana w przypadku każdego chorego i jego rodziców należy bezwzględnie wykonać badanie cytogenetyczne za pomocą HRT w celu wykrycia obecności aberracji strukturalnych regionu 15q11-q13. U około 5 % matek chorych dzieci stwierdza się inwersje bądź translokacje zrównoważone wciągające region 15q11-q13, które predysponują do wystąpienia u ich potomstwa delecji 15q11-q13 i zespołu Angelmana lub matczynej disomii chromosomu 15q11-q13 i zespołu Pradera – Williego. Stwierdzenie nosicielstwa aberracji chromosomowej u matki jest wskazaniem do przeprowadzenia badania prenatalnego za pomocą techniki FISH bądź analizy polimorfizmu sekwencji satelitarnej . Wykazano (Kishino T. I in. Nature Genet . 1997 oraz Matsura T. i in. Nature Genet . 1997), że mutacje genu UBE3A są zaangażowane w patogenezę zespołu Angelmana. Produkt białkowy tego genu, enzym E3, ligaza  ubikwityna – białko ma wpływ na prawidłowe funkcjonowanie ośrodkowego układu nerwowego poprzez selekcję substratów poddanych proteloizie przebiegającej z udziałem ubikwityny.
 

Objawy kliniczne i historia naturalna zespołu Angelmana  

 Przy rozpoznawaniu zespołu Angelmana, podobnie jak i przy rozpoznawaniu innych zespołów genetycznie uwarunkowanych, w których fenotyp zmienia się wraz z wiekiem, niezwykle pomocna jest znajomość historii naturalnej. Dzieci chore rodzą się z ciąży i porodu o powikłanym przebiegu, z prawidłową długością i masą ciała (z reguły jednak niższą o około 200 – 300 g od masy urodzeniowej zdrowego rodzeństwa) oraz pozostającymi w granicach normy obwodami główki i klatki piersiowej. U około 72% chorych występują zaburzenia w odżywianiu. Obserwuje się trudności w ssaniu (dotyczy to zwłaszcza karmienia naturalnego), wymioty po posiłkach (często przez nos) oraz mały przyrost masy ciała. Zakrztuszenie się pokarmem (niekiedy rozpoznaje się reflux przełykowo – żołądkowy) często prowadzi do zaburzeń oddechowych. U około 15% chorych noworodków wymienione zaburzenia są przyczyną hospitalizacji. We wczesnym okresie życia dzieci te sprawiają wrażenie nadmiernie spokojnych, są wiotkie, przy trzymaniu na rękach wyczuwa się drżenie ich ciała, u niektórych z nich występuje, wkrótce zresztą ustępujący, oczopląs.
Widoczne opóźnienie rozwoju psychoruchowego obserwuje się ok. 9 mies. ż ., u niektórych chorych rozwój psychoruchowy do końca 1 r. ż. wydaje się prawidłowy. Opóźnienie rozwoju ruchowego spowodowane jest wiotkością mięśni tułowia, nadmiernym napięciem mięśniowym w kończynach dolnych oraz zaburzeniami równowagi. Dzieci te siadają samodzielnie pomiędzy 1 a 3 r. ż. Z powodu hipotonii tułowia, siedzą w charakterystyczny sposób, podpierając się jedną ręką ;kończyny dolne, w których jest nadmierne napięcie mięśniowe ,trzymają szeroko rozsunięte i sztywne. W nietypowy sposób, około22 mies. ż. następuje raczkowanie, które przypomina czołganie się w stylu „komando”, albo przemieszczanie się na pośladkach. Generalnie nie lubią pozycji brzusznej, jednak niektóre z nich  opierając sztywne kończyny o podłoże właśnie z  tej pozycji, usiłują oderwać ramiona od podłoża i robią to znacznie  wcześniej niż zdrowe dzieci. Samodzielnie chodzą  między 18 mies. a 7 r., przeważnie od 5 r. ż. Mają bardzo charakterystyczny chód: chwiejny (ataktyczny), na szerokiej podstawie i sztywnych dolnych kończynach. Niestety ok. 30% nie chodzi, co powoduje najczęściej boczne skrzywienie kręgosłupa obecne dosyć często od urodzenia, a także znaczna wiotkość tułowia i nasilona spastyczność kończyn dolnych. Szczególnie charakterystycznym objawem choroby jest sposób bycia chorych, którzy sprawiają wrażenie szczęśliwych, gdyż są towarzyscy i często się uśmiechają . Pierwszy uśmiech pojawia się we właściwym czasie (4 – 6 tydz. ż.) i jest łatwym do sprowokowania  chichotem, który wymyka się z pod kontroli. Śmiech jest nieadekwatny do sytuacji (np. występuje w czasie injekcji). W młodszym wieku napadom śmiechu towarzyszy machanie lub klaskanie rękami, nadmierna pobudliwość ruchowa i krótka koncentracja. Napady śmiechu nie są warunkiem koniecznym rozpoznawania tego zespołu, jednak ich występowanie u 96% chorych pomaga w ustaleniu rozpoznania. Innym charakterystycznym symptomem omawianego zespołu jest brak mowy u około 35% dzieci. Pozostałe dzieci wymawiają zaledwie pojedyncze słowa, zwykle: mama, tata, baba. Porozumiewają się z rodzicami używając gestów lub za pomocą  wskazywania czy też pociągania za rękę bądź odzież. Uwielbiają, kąpiel, załamujące się refleksy świetlne oraz hałas np. wywołany podczas zabawy wydającymi dźwięki zabawkami. Do stałych objawów zespołów genetycznych należy krótkogłowie i małogłowie (poniżej 25 centyla) u dzieci powyżej 2 roku życia. U niektórych z nich (około 35 %) występuje poziome zagłębienie w postaci bruzdy w okolicy potylicznej. Zmiany w wyglądzie twarzy związane są przede wszystkim ze stałym wysuwaniem języka oraz postępującym prognatyzmem. Dziecko zazwyczaj trzyma język między zębami lub, w późniejszym wieku wykłada język na wargi a nawet na brodę. rawdopodobnie spowodowane to jest małą żuchwą i stromym ustawieniem podstawy czaszki. Rysy twarzy są delikatne, oczy mogą być osadzone głęboko. Zęby są rozstawione szeroko, a u starszych dzieci powierzchnie górne koron zębów są łukowato wycięte z powodu wysuwania języka. Usta są bardzo duże. Broda jest wydatna, a dolna część twarzy może wydawać się „chomicza” (szeroka). Pomimo odrębności w wyglądzie, dzieci są bardzo podobne do swoich rodziców. U dużej populacji (70% chorych) obserwuje się hipopigmentację skóry, włosów i oczu. Włosy są jasne lub rude, a skóra jasna i wrażliwa na promienie słoneczne. W warstwie przedniej zrębu tęczówki oraz w naczyniówce stwierdza się niedobór barwnika. Dotyczy to dzieci z udokumentowaną badaniami molekularnymi delecją regionu 15q11-q13.
 
 Objawy neurologiczne

Dzieci urodzone z zespołem Angelmana są na ogół niespokojne od urodzenia, cechuje je „pełna niepokoju aktywność”. Przez cały czas wykonują ruchy rękami. W okresie późniejszym (u około  44% chorych) występują stereotypie, rzadziej atetotyczne  ruchy palców rąk, obserwuje się również atetyczną postawę. Zauważyć można też charakterystyczne objawy w postaci mimowolnych ruchów szarpiących mięśni tułowia i kończyn górnych. Dzieci często lubią wkładać palce do ust i nadmiernie się ślinią. Stale poruszają ustami jakby coś żuły. Jednym z najbardziej stałych objawów neurologicznych jest ataksja (100%) najłatwiejsza do zaobserwowania u dzieci chodzących. Hipotonia tułowia i hipertonia kończyn dolnych ze wzmożeniem odruchów głębokich, zwłaszcza z mięśnia czworogłowego uda, występuje u ponad 90% dzieci. W każdym wieku mogą pojawić się drgawki zanotowane u około 80% chorych, które z reguły jednak ustępują około 10 r. ż. Pierwsze drgawki pomiędzy 18 a 24 mies. ż. najczęściej towarzysza wyrzynaniu się zębów lub gorączce. Okres drgawek występuje z reguły przez 3 – 4 tygodnie, potem okresy bez drgawek mogą trwać przez kilka miesięcy, po czym drgawki znów się pojawiają. Nasilenie drgawek następuje około 4 r. ż. i trudno poddaje się leczeniu. Najlepszy efekty lecznicze osiąga stosując klonazepam, albo kwas walproinowy. W okresie niemowlęcym drgawki mają postać kurczu niemowlęcego, potem obserwuje się napady małe, uogólnione bądź miokloniczno – astatyczne. Zapis EEG jako nieprawidłowy, zanotowano również u chorych, u których drgawki nie występują, uważany jest obecnie za jeden z najbardziej stałych objawów, ułatwiających ustalenie rozpoznania. Na charakterystyczny zapis EEG składają się następujące rodzaje nieprawidłowości: czynność średniowolna o niskiej częstotliwości (4 – 6 c/s) i wysokiej amplitudzie (200 uV), często uogólniona, następnie czynność wolna (2 – 3 c/s) o bardzo wysokiej amplitudzie (200 – 500 uV), najbardziej wyrażona w odprowadzeniach przednich  oraz zespoły iglica – fala w połączeniu z komponentami o częstotliwości 3 – 5 c/s i znacznie podwyższonej amplitudzie (powyżej 200 uV), głównie rejestrowane z tylnych części mózgu i nasilające się po biernym zamknięciu oczu. Niekiedy trzeba wykonać więcej aniżeli jedno badanie EEG, żeby wykazać obecność wymienionych nieprawidłowości. Wraz z wiekiem (około 10 r. ż.) zapis EEG się normalizuje. Typowym objawem jest występujące zaburzenie snu, zwłaszcza pomiędzy 2 a 6 r. ż. Dzieci zasypiają na około 5 godz. na dobę i w nocy wykazują niezwykłą aktywność. W roku 1995 opublikowane zostały kryteria diagnostyczne dla zespołu Angelmana, pomagające weryfikować rozpoznanie kliniczne i identyfikację pacjentów dotkniętych tym zespołem, u których powinny być wykonane badania molekularne w odpowiednim zakresie. Na podkreślenie zasługuje fakt, że rozpoznanie kliniczne odgrywa wiodącą rolę w rozpoznawaniu zespołu Angelmana, ponieważ przy obecnym stanie wiedzy zespół ten można na poziomie molekularnym potwierdzić tylko u 80 % pacjentów.

Kryteria diagnostyczne zespołu Angelmana ( wg Williamsa i wspólników )
 Ogólne dane dotyczące rozwoju
1. Prawidłowy przebieg ciąży i porodu, prawidłowy obwód główki po urodzeniu. Nie ma widocznych wad rozwojowych.
2. Wyraźne opóźnienie rozwoju pomiędzy 6 a 12 mies. ż.
3. Opóźniony rozwój bez widocznego okresu pogorszenia (nie stwierdza się czynności nabytych uprzednio).
4. Prawidłowe wyniki badań laboratoryjnych (prawidłowe profile metaboliczne, hematologiczne i chemiczne)
5. Prawidłowy obraz mózgu w tomografii komputerowej i / lub w rezonansie magnetycznym (niekiedy umiarkowany zanik kory mózgu)
 Charakterystyka kliniczna
 Objawy stałe ( 100 % chorych )
1. Opóźniony rozwój zwłaszcza ruchowy
2. Zaburzenia mowy: brak mowy albo wymawianie zaledwie kilku słów, komunikowanie się z otoczeniem za pomocą gestów.
3. Zaburzenia równowagi; zazwyczaj ataktyczny chód i / lub drgawkowe ruchy kończyn
4. Unikalny (niezwykły) sposób bycia: częste napady śmiechu lub częste uśmiechanie się, radość z życia, wzmożony nastrój, któremu towarzyszy machanie rękami, nadmierna pobudliwość ruchowa, krótka koncentracja uwagi .
 
Objawy często występujące (powyżej 80 % chorych)
1. Zahamowanie wzrostu obwodu główki, prowadzące około 2 r. ż. do małogłowia.
2. Napady padaczkowe, ujawniające się zazwyczaj przed 3 r. ż .
3. Nieprawidłowy, charakterystyczny zapis EEG: czynność wolna (2 – 3  c/s) o bardzo wysokiej amplitudzie, liczne zespoły iglica – fala.
 
Objawy towarzyszące (20 – 80% chorych)
1. Płaska potylica.
2. Zagłębienie w potylicy.
3. Wysuwanie języka.
4. Wypychanie języka.
5. Zaburzenia odżywiania w niemowlęctwie.
6. Prognatyzm.
7. Szerokie usta, szeroko ustawione zęby.
8. Nadmierne ślinienie się.
9. Nadmierne ruchy warg (żucie).
10. Zez.
11. Hipopigmentacja skóry, włosów i oczu (tylko u pacjentów z delecją  15q11-q13).
12. Wzmożone odruchy ścięgniste głębokie z dolnych kończyn.
13. Podniesione i zgięte ramiona, zwłaszcza u chodzących.
14. Nadmierna wrażliwość na wysoką temperaturę.
15. Zaburzenia snu.
16. Fascynacja wodą.
 

 Charakterystyka sześcioletniej dziewczynki

 Izę poznałam, gdy miała niespełna 4 lata. Sprawiała dobre wrażenie. Siedząc, nie wyglądała na niepełnosprawne dziecko. Nie charakterystyczne rysy malowały się na ładnej twarzyczce dziecka. Ozdobą twarzy są niespotykanie niebieskie oczy i zawsze układające się do uśmiechu usta. Towarzysko wyciągała ręce przed siebie, można ją było wziąć od rodziców w dalszy kącik sali, żeby zobaczyć reakcję na rozłąkę. Dała się wziąć na ręce obcej osobie nie oglądając  się na rodziców, jakby łatwo nabierała zaufania. Samodzielnie siedząc wykazywała niepokój ruchowy, pragnąc często zmieniać pozycję ciała, jakby w poszukiwaniu nowych wrażeń, które ją pociągały i niepokoiły. Iza samodzielnie wstawała przy stabilnych sprzętach np. chodziku, pokonywała różne trudne przeszkody, wąskie przesmyki, aby wejść do środka i spenetrować tamto miejsce. Szybko i zgrabnie czworakowała po dywanie. Każdą rzecz, którą wzięła do ręki badała ustami i językiem. Posługiwała  się kilkoma słowami „am”, mama, „ebe”. Utrzymywała kontakt wzrokowo – dotykowy, przyjmując każdy gest za przejaw akceptacji. Problemy z jedzeniem pojawiły się wcześnie, uczyła się ssania, potem jedzenia łyżeczką wykazując przy tym upór i niezadowolenie wyzwalające pobudliwość ruchową. Pomimo krótko przespanej nocy miała w sobie dużo energii na poznawanie najbliższego otoczenia. Tomografia komputerowa nie wykazała zmian w obszarach mózgu. Napady padaczkowe pojawiały się od czasu do czasu krótkimi atakami.
Mając 6 lat Iza bardzo lubi przebywać w toczeniu dzieci. Przytula się do nich, głaszcze je po głowie, ale jednocześnie bardzo chętnie zabiera im zabawki, chwyta za włosy, czasem gryzie. Lubi towarzystwo dorosłych, w kontakcie wzrokowym rozmawia tylko sobie znanymi słowami, wśród których można usłyszeć: mama, baba, „gaga”. Zakres rozumienia mowy sprowadza się do  niektórych prostych poleceń i rozpoznawania swojego imienia. Koncentracja uwagi jest wydłużona do kilkunastu minut, chętnie manipuluje przy zabawkach i sprzętach. Lubi bawić się lalką, którą układa na piłce do rehabilitacji i demonstruje ćwiczenia z lalką. Interesuje się różnego rodzaju dźwiękami, lubi zabawki dźwiękowe i instrumenty perkusyjne . Rozwinęła mowę ciała, w której poprzez gesty i mimikę wyraża własne uczucia, potrafi się przywitać i pożegnać, okazać radość, smutek. Chodzi samodzielnie na lekko usztywnionych nogach z rękami uniesionymi i zgiętymi w łokciach lub idąc popycha przed sobą wózek. Zaufanie do ludzi, wydłużona koncentracja uwagi i zamiłowanie do aktywności ruchowej sprawia, że chętnie i lepiej  ćwiczy w parach np. metodą W. Sherborne .Dzisiaj bawiłyśmy się we dwie dużą piłką, Iza kilkakrotnie poprawiała moje palce na piłce, chciała, żebym przytrzymała ją w miejscu, a ona wspinała się, aby na niej usiąść.

 

Ochrona Prawna

piecz_prewencyjna_koksztys.jpg

Zjazdy i seminaria

Zespoły