leukeran online from canada feldene buy online uk order protonix do i need a prescription for metformin purchase coversyl in canada exelon generic launch tamoxifen and herbal supplements zovirax dosage instructions migraine medication maxalt side effects cheap minocin 100 mg skelaxin brands india buy fml forte with visa cheap canada buy metformin online dramamine prices cvs which uk site to buy seroquel uk buy zetia without prescription buying nolvadex from canada no prescription bank atlantic drug test acticin price india nizoral shampoo without prescription zydis pharmacy prices list champix dosage times cipro mexican pharmacy allopurinol pills online in the canada fluoxetina online mexico viagra jelly online sales aripiprazola tablets price where can i get artane levothyroxin online no prescription prednisolone australia pharmacy why has compazine been discontinued accutane lawsuit dallas texas clomid medicine for men emoquette usa cvs prices allopurinol side effects gout attacks india drugs today over counter micronase canadian online pharmacy for paroxetine buy alfa flucon in singapore canadian pharmacy for tretinoin cream usp 0.05% tiger viagra mail order finast buy flomax online order wellbutrin sr online with visa erectile dysfunction prescription jpg how does viagra work yahoo glucotrol xl canada companies only ordering bupropionum canada trandate online from canada order plavix cheap clopidogrel lowest anafranil no script mexican pharmacy xanax almetec fast canada cialis jelly with paypal payment cheap tamsulozin uk buy gyne lotrimin perth australia much does zyvox cost cost of mail oratane discount buy femcare online albuterol buy online mexico ibd crohns prescription drugs med prednisone what are the negative side effects of cialis generic avapro in dosage side effects cozaar from canada with no prescription buy doxycycline next day delivery best site to buy thyroxin order valtrex from what is the generic name for dilantin how to take glucophage to lose weight snovitra super power without prescrip cheap kamagra uk paypal purchase sarafem lowest price benicar cost at walgreens buy midamor in singapore buy stromectol online us no prescription can you buy lisinopril canadian pharmacy discount nexium without a prescription from india altace side effects depression cheap decadron sale uk cheap lynoral sale uk order generic combivent where to buy glycomet drugs online what is flomax used for clomifene sublingual dosage zantac england vigra flyplass ankomst liquid kelnor review purchase torsemide on line in mexico shuddha guggulu mg buy alti doxycycline over the counter uk tindamax uk next day delivery capoten 25 mg tablets is liquid paxil available in canada can we trust nexium online buy acai pills glucotrol canada overnight delivery diprosone spain buy tadalis online us no prescription cialis soft 40 mg valaciclovir drug in usa pharmacy what is propranolol used for in infants purchase tretinoin 0,05 in mexico quickest way to get viagra pharmacy buy drugs ginette 35 i pill stieva a website eltroxin from india what is the dosage for tetracycline for acne caffeine ergotamine online canadian what does antara where to buy serevent in canada safely propecia dosage hair loss ginseng usa no prescription lamisilate mg tablet hyaluronic acid cheap uk combivent generic uk sildenafila order online discount amoxiline mg can you buy valtrex over the counter approved cost of indocin original ditropan online reviews on acai berry and colon cleanse diet diarex where to get how to order metformin buy generic super avana zyrtec roche precio argentina buy amitriptyline with a mastercard can you order prednisolone deltasone prescription what is the best indian online pharmacy viagra thailand price order erection packs 1 from usa without prescription where to buy cheap generic nordette how to by hoodia online dapoxetine for sale australia buy doxazosin 5 order clonidine lowest price generic synthroid usa pharmacy atorlip 20 coupons buy erexin v free hoodia pills order online indian pharmacies what is serpina mg used to treat ciplox 500mg price in india buy biaxin online thru paypals pulmicort noprescrition needed usa online pharmacy buy fincar tablets usa mirapex shopping list of tesco stores selling nitrofurantoin order procardia medication by mail can you buy adalat pills prescription buy bactrim ds uk terramycin spray dose of propranolol for test anxiety minipress over counter uk medrol dose pack for back pain danazol generic canada best place to buy prandin buy fluoxetina pills in the mexico canadian pharmacy online minocycline generic lozol canada nolvadex mg usa zantac pediatric iv dose chlamydia symptoms men itching ordering voltaren here in canada does pariet cause weight gain salbumol order online augmentin es dosage pediatrics does walmart sell primatene mist ordering brand viagra pills 100mg buy prescription drugs online non prescription no membership prednisolona coupons overseas pharmacy no prescription microzide prednisone steroid dosage best place to buy levothyroid in australia geriforte syrup online uk chlamydia in men fertility premarin drug oversea generic starlix sales duprost reviews for men genuine epivir hbv best price trimox brand positioning zyvox for sale prescription youtube stats by country lipothin prix en pharmacie en france discount chloromycetin from usa what is ciprofloksacin drugs where to buy biaxin mexico pharmacies online that sell meclizine retino a cream 0,05 from canada buy actonel new zealand online voltaren cream active ingredients buy bisoprololi fumaras bulk cheapest place to buy amoxycillin buying baridium from canada no prescription generic name for tadalis sx buy uk treatment aciclovir tablets etodolac no prescription needed canadian online pharmacy walgreens cialis 20 mg caffeine ergotamine pills online in the usa nitroglycerin no prescription fedex ups zetia delivery bisoprololi fumaras dose zedd doctors online lamictal missed dose epilepsy non prescription alesse pharmacy what is arthritis of the spine cialis super active comprare how to get viagra in uk is l tryptophan a prescription drug imovane in the uk now buy claravis pills in the india order acticin 3 pharmacy online generic rumalaya liniment flonase reviews webmd where can i get free samples of viagra diflucan weight gain effexor xr generic medication sr buy myambutol online ginette 35 tablets side effects best drugstore finishing powder for dry skin albenda women buy cipro uses over counter toprol xl cipla drugs company estrofem online india drugstore market europe american medrol v gel pharmacy order generic mevacor usa buy cilest usa duphalac canadian online did generic levaquin become available emsam by mail dabur ashwagandha price ed meds online canada buy generic levitra plus online best place to buy clonidine in mexico chloroquine side effects in children ordering antabuse uk glucofage results forum actoplus met no script where to buy azurette in canada safely generic cefadroxil usa finpecia online mexico side effects nitrofurantoin mono mcr what drug category is tegretol fucidin pt acnee best place buy ortho tri cyclen pct bupropion xl price walmart bupropionum uk companies only zyloprim from canada american allopurinol compazine 25 mg tablets forzest spain ventolin inhaler no prescription directions for prednisone 10mg dose pack order phenergan from australia without prescription fluoxetine over counter colospa overnight pharmacy buy viagra sublingual lowest price buy bayer aspirin uk healthy man viagra scam buy procardia online from usa does generic omnicef look like vipps canada pharmacy pyridium prix en pharmacie en france cheap meclizine uk rogaine 2 online pharmacy uk buy stieva a low cheap price renova uses medication buy keftab generic cymbalta lawsuit withdrawal keppra online pharmacy shipped to canada express scripts pharmacy forms oder mg tablets of diprolene best generic finpecia review walmart pharmacy cipro want to buy cialis online best site get zertalin cialis sublingual delivered to your home tamoxifen mechanism of action in breast cancer can you buy fluss 40 over the counter in germany how to buy bupropion in london buy prandin tablets canada is zofran generic order himcolin on line canada is generic triamterenum effective voveran non perscription countries hydrocortisone cream coumadin come usarlo can you buy acivir pills online pharmacy sorbitrate discount medications alli over counter diet pills canadian indian medicine wheel omnicef from canada kamagra suppliers legal buy isoptin online canada vantin suppositories buy generic name for kytril order non generic cialis jelly buy bactrim cheap pharmacy duetact pills buy comprar pariet original en madrid generic zantac zantac 300 mg buy lexapro quick levothroid availability use micronase coupon online liposafe australia companies only etodolac side effects itching cost of mail aricept buy imuran online with mastercard zyloprim canadian online zovirax suppositories buy cialis user reviews zoloft 100mg tired where can i buy c ratioph tablets safe dilantin no prescription safe place order antabuse purchase thyroxin lowest price lov cost chloramphenicol thyrohormone pharmacy order femara side effects news ordering levitra super active mexico discount code for chloroquine cordarone brand order otomax for sale in canada where to buy alli diet pills learn lipitor generic release date 2011 can you get high off diclofenac sod buy amitriptyline 10mg tablets us pharmacy online acticin order accutane lowest price serpina to buy in the usa without a prescription minomycin 50mg acne where to buy oestrogel mg order casodex 7 main types of drugs buy chlamydia medication online apo clopidogrel mail order pyridium buy online ampicillin 500mg during pregnancy femara canadian source amitriptyline delivery london lipothin mg canadian rx januvia 100 mg best prices genuine synthroid best price will i gain weight on mircette amlodipinbesilat canada pharmacy best online pharmacy generic ivenox bisoprololi fumaras in croatia billig viramune online kaufen what is bactroban cream used for where to buy kamagra oral jelly without a prescription buy vytorin pills in the mexico is toprol available over the counter buy stieva a mg uk version of anacin generic luvox uk paypal xenical orlistat 120 mg buy get misoprost las vegas tinidazole online from usa generic from zocor augmentin antibiotics side effects us online pharmacy no prescription doxazosin where do i trial erection packs 2 in usa buy speman tablets canada us online pharmacy no prescription biaxin where can i buy biaxin mg buy ditropan uk where to buy cheap generic zaditor himcolin canada drug store original viagra online bestellen paroxetine no prescription aricept generic usa plavix clopidogrel 75mg side effects buy anxiety medication online buy strattera online from canada non prescription differin gel buy cipro for daily use order metrogel tablets bupropionum canada head office buy dilantin next day cheap diovan mg need to buy synthroid no prescription fastest delivery viagra sublingual next day delivery where to find acai berry products does advil work better than aleve better than diamox what is the correct dosage of clozaril co ropinirole side effects can you get skelaxin over the counter medicine calander pharmacy how to take benadryl allergy alli pill availability buy ampicilina inhaler canada purchase glucotrol xl in usa levitra vardenafil tablets nitroglycerin canada companies only buy zestril online canada no prescription what does famvir can order acnetane canada buy kamagra 100mg chewable skelaxin coupons rebates colchicina to buy in the uk without a prescription buy online lipitor generic buy glucotrol pills online levitra professional on line in the mexico buying clomid online no prescription zithromax cost comparison tretinoin 0,05 without a prescription from australia feldene tablets for purchase effexor vs cymbalta weight gain cheap levitra 40 mg why has lady era been discontinued no prescription nootropil where to buy periactin tablets a good web page to buy erythromycin with no script cymbalta dosage for nerve pain vpxl where to get flomax dosage medication capsule what is minocycline good for carafate without prescription flagyl canada drug store cheap lipitor no prescription can you get high off levaquin buy baclofen perth australia cheap eldepryl buy online buy ephedraxin hong kong buy precose uk online elimite overnight delivery buy floxin online amazon florida trandate what are the long term side effects of abilify cheap genuine mobic online finax delivery uk atlantic drugs online rosuvastatin online without prescription nizagara on line purchase purchase viagra sublingual on line in mexico discount voveran sr from canada rumalaya gel brands india is there a generic for flagyl buy cafergot with mastercard orlistat 120mg buy what is metformin hydrochloride used for how to take prilosec twice a day ovral l mg no prescription where to buy speman drugs online levitra super active 100 review accuran birth control online mexico zyloprim with no perscription atomoxetine strattera wikipedia cheapest erection packs 3 tablets uk pill rx health acai products buy cabergoline no prescription medications canada pharmacy www.genericviagrauk.co.uk research grade ephedraxin malaseb wipes for cats generic hydrochlorothiazide for sale on line is it safe to order lasix how to get accuran in australia strattera online overnight shipping where do i buy unisom aspirin 300 mg tablets nitrofurantoin mono mac 100mg caps ingredients generic pilex safe average cost of revia sildenafil jelly for women herbal viagra does it work order lotrisone from canada without prescription xalatan eye drops spc minocycline buy usa buying valaciclovir avodart side effects mayo clinic rosuvastatin dose order female viagra online no prescription with a amex order erection packs 2 online without buy online zaditor generic amlodipin buy australia dilantin delivery capoten no prrescription padre chelo website buy brand azulfidine brand levitra from mexico what kind of medicine is zyprexa aygestin medicine children acivir pills from australia motrin ships from india dutas suppliers overseas decadron injection site levothyroid shoppers drug mart adalat generico italiano toradol australia alesse pill uk zofran 4mg tablets pregnancy how often to use premarin buy allopurinol 80 mg online e-bay to buy viagra fincar online mexico enalapril side effects depression topamax on line no script isotretin drug in fr pharmacy roaccutane generic canada buy voveran sr with e check brand cleocin gel for sale buy oestrogel pills in the uk riperdal billig kaufen buying minomycin using paypal order erection packs 10 prescription tadacip from usa pharmacy purchase terramycin in mexico zofran generic for pregnancy botanical slimming tablets ireland fluconazole canadian pharmacy xenical generic mexico generic furosemide usa pharmacy how to take triamterene mg oratane prices at costco zydis dose hydrodiuril brands india buy cheap furosemide using pay pal what is lopressor used for what are the common adverse effects of prednisone what are the side effects of valtrex venlafaxina limited india how long does it take flomax to work where to buy gabapentine online india is it illegal to order generic xenical hoodia gordonii lequel acheter european pharmacy conference vienna can i buy carafate over the counter how to buy himcolin in canada cheap suprax buy hyzaar with no script can you buy accutane in canada proper dosage of doxycycline for dogs sale levitra professional online colchicine overnight delivery celebrex 200 mg dosage depo provera reviews 2012 safe trandate no precription why has tetracycline been discontinued india pharmacies online that sell periactin fastest riperdal uk delivery can bactroban cream be used in the nose casodex buy canada buy caprysin online with out prescription signs ovulation 100mg clomid cialis soft india no prescription keftab fast india kamagranow co uk review buy beta val online uk no prescription liv 100mg cheap pletal for daily use canada pletal over counter provera discount voucher where can i buy tadalis sx online without a prescription lasix injection use is there a generic for viagra in the u s proscar drug hair loss can tetracycline capsules be opened how long does it take flomax to work for kidney stones long time side effects grifulvin v silagra shop net generic pills for ginette 35 where to buy cheap generic colchicina canada pharmacy no script order lexapro online without rx how much does generic prevacid cost health canada albenza toprol xl woldwide shipping overseas pharmacy no prescription cialis super active can i buy clomid online in the uk where can i purchase accuran where tetracycline metabolized fluticanose online pharmacy uk side effects of prinivil 10 mg ordering viagra super active india avapro tablets 150 mg generic for lamictal xr crestor 100 mg the chepest provera purchase kamagra oral jelly pills atrovent prices resources for citalopram purchase tegretol in uk blopress capsules where do i capoten in australia effexor xr generic reviews teva is stediril a prescription drug kytril refill pack zovirax 800 mg 20 tablet prandin where can i buy canadian pharmacy ortho cyclen zyvox pfizer fda antidepressants purchase cialis jelly lowest price prevacid pills online in the mexico fertomid discontinued viagra se da cu reteta dilantin pills online in the uk metrogel medicine online desi tashan saathiya what does clomid do for men on steroids lexapro store zebeta cheap uk brand name provera online where can i get wigraine comprar liv 52 original en madrid long term side effects of prednisolone use where to buy raloxifeno online usa seroquel reviews for schizophrenia cheap plavix drug uroxatral results forum finpecia drug canadian pharmacy buy aviane 28 uk caprysin online uk indian maxalt canadian rx no prescription canadian drug company tenormin beat way to order cialis sublingual rhinocort brands india snovitra super power on line in the uk zoloft drug in fr pharmacy what does trental where do i disulfiramum in uk coumadin fast canada what is reminyl medication uk drugs strategy 2010 oristal prices usa cialis jelly online without rx what is the difference between levitra and levitra professional amoxycillin online legally buy prazosin 40 yasmin pills pharmacy online fluss 40 generic wikipedia drugs lisinopril fast uk renova for sale australia buy relafen online us no prescription bentyl no prescription compare prices zebeta generic reviews brand advair diskus pharmacy coupons side effects of doxycycline hyclate tablets levoxyl brand positioning buy isoniazid without a prescription from canadian pharmacy caffeine ergotamine cheap us pharmacy bullteam order novo digoxin on line india purchase raciper on line in mexico levothyroid pricing glucofage canadian online overnight pharmacy lamictal low dose birth control allegra us companies only buy female viagra pills in the canada order benfotiamine online discount finpecia from canada crestor generico purchase accutane 200 mg disulphiram noprescrition needed usa online pharmacy pill rx health order parlodel products houses for sale allington lane west end rumalaya gel shop net cialis professional from europe do they sell benadryl over the counter claritin for kids uk janumet without a prescription from india finasteride over the counter uk clomid y omifin purchase duprost in us what is chloroquine used for cheap stromectol buy online generic clomifene us buy generic cialis professional online no prescription naltrexone uk order elavil in how to use imodium for opiate withdrawal generic benicar available us long term side effects of taking celexa can i get pilex suhagra legal us prednisone side effects in women short term benadryl shortages online generic liv glucotrol xl 5 mg side effects of betnovate scalp lotion cheap canadian renagel no prescription best online sites to buy prescription drugs can i get lipothin medication online no prescription canada order grifulvin v online no prescription with a echeck where do i curacne in canada topical aciclovir breastfeeding clozaril tablets 100mg what are all the side effects of accutane buy florinef online no prescription usa stediril birth control online mexico what does hoodia do for you acnetane canada online no prescription leukeran over the counter usa cialis jelly drug canadian pharmacy search by image google where to buy motilium without a prescription cheapest food you can live off of half price carbozyne can i make viagra professional ordering noroxin india side effects after finishing accutane how long should differin take to work salvent prices kamagra oral jelly tablets 150 mg demadex online bestellen pharmacy has best price maxalt ephedraxin side effects long term use minocin where to purchase sarafem over the counter india cialis sublingual india no prescription buy dutas pills in the india can i get pariet mentax buy online ireland can you take rosuvastatin daily prescription prevacid same over counter max dose of aleve per day zestril online pharmacies with out prescription post cycle therapy clonidine safe to buy generic avodart from usa online buy generic cycrin where to buy mircette online india zovirax cream genital herpespregnancy zocor online australia is generic flunil available in usa buy mircette with paypal l thyroxine generic usa synthroid without rx cleocin gel woldwide shipping lamisil no prescription needed canadian online pharmacy fexofenadine uk name inmobiliaria fincar piedecuesta revista kosovarja numri me i ri 2012 cheap forzest cardura buy online ireland lioresal maximum dosage mail.by loc:fr drug market order imitrex allegra d no prescription proscar birth control online canada imitrex drug in usa pharmacy can you only get albendazole on prescription buy aciclovir 15mg online sumycin pills buy online cheap pet meds usa casodex canadian pharmacy online abilify purchase singulair coupons prescriptions almetec to buy from europe emoquette in usa online pharmacy buy avodart aripiprazola online order generic cozaar how much will aspirin cost oder mg tablets of fluconazol roaccutan not generic bentyl canadian medications without prescription best online pharmacy generic arjuna cabergoline ivf provera medicine information lithium pct buy percocet online from india trandate infusion dose accutane over the counter uk parlodel on the internet buy strattera online no prescription united states evecare wanted online review bactroban cheap price buy cheap cipro using pay pal erection packs 2 billig kaufen proventil western australia canadian drug company quibron t how to use serevent accuhaler accutane results patients generic microzide for sale on line fluoxetine 20 mg every other day adalat uk buy long time side effects premarin proventil pills buy online valtrex lowest price online mexico pharmacies online that sell eltroxin cardizem online management of warfarin overdose how much does levaquin cost at walgreens viagra online order canada acquisto yasmin sicuro online online generic strattera cheapest prevacid online levitra professional online from usa best rated us no prescription parmacys malegra fxt tablets for sale metformin shortage generic didronel no prescription hermana lucy y el padre chelo cheapest isoptin paypal snovitra super power tablets buy eurax bulk cheap rx 8 exhaust cost of strattera the chepest levitra plus purchase zyvox for sale eldepryl over the counter drugs where can i purchase tretinoin 0,025 what is the dosage for actos what drug category is florinef canada carafate tablets online side effects of cefixime tergecef female viagra cheap mexico pharmacy best place to buy lopressor in uk atacand without a prescription from canada cefixime discounts codes ethionamide to buy in the usa without a prescription tadacip without a prescription from mexico acheter diflucan where to buy etodolac online canada buy antibiotics online uk even legal alli for men sale in uk buy amitriptyline in the uk ordering sildenafil citrate mexico buy lasix without rx haridra from europe dispersible aspirin 300 mg colchicina lowest price online evista on the internet generic requip uk paypal order nexium on line usa calan cheap buy online neurontin generic elavil for pain reviews what do flagyl pills look like albuterol usa sale buy finasteride india buy singulair mg online for coversyl for sale philippines average wholesale price drugs 2012 buy prinivil pills online avodart side effects uk what is demadex made of tinidazolum medicine online brand aleve for sale where can i get cipralex cheap geriforte syrup no prescription elimite to buy in the usa without a prescription aygestin online purchase pilex on line in the canada overnight discount buy generic aricept online aciclovir tablets to buy uk buy viagra professional online with mastercard how to buy midamor in london how do i get a sample of viagra robaxin 40mg mexico online pharmacy adderall what does motilium health canada colospa should sildenafil be available over the counter online generic cymbalta non generic beconase aq where is metformin absorbed comprar retino a cream original en madrid fincar tablets 150 mg trental spain erection packs 18 drugs pletal discount synthroid and birth control pills order isotretin online no prescription with a mastercard glucophage medication classification what is cymbalta pills used for buy aricept 23 mg low dose accutane success stories azurette shortage usa buy provera without prescription costco pharmacy minocycline price fertility drugs uk online buy glucotrol xl online no prescription where can i buy pariet jasson generic sominex usa cheap premarin 40 mg elocom express canada alesse 21 review bactrim uk brand name genuine trial erection packs 1 100mg order trial erection packs 2 online no presctiption canada order doxycycline astelin without rx taking 30 mg cialis lexapro online in us buy cytoxan in india online mexican pharmacies in las vegas levothyroid buy canada where to buy olanzapine online usa online pharmacy no prescription needed alphagan clonidine without a prescription from australia where do i fluss 40 in australia amoxicilina over the counter alli diet pill reviews buy cialis sublingual online us no prescription clozaril from canadian pharmacy where to buy asacol with amex order beconase aq without prescription can you get pletal what does capoten propranolol without prescription miami buy zetia tablets canada buy dramamine with no script can i buy prilosec otc in canada ebay tadalafil 100mg best price ampicilina over the counter canada tindamax coupon code flagyl antibiotic yeast infection redustat capsulas dosis buy atarax from canada i want to buy cytotec effexor xr withdrawal schedule acheter alli au canada what is trental drugs order metoclopramide on line canada purchase medrol in uk buy imitrex usa buy over the counter glucotrol online content validity of test doxycycline order by phone alesse shelf life how much will aripiprazola cost order mentax online with visa purchase cozaar pills zitromax mexico companies only long term side effects of voveran sr depakote delivery cheap entocort free delivery best place to buy carafate in canada order aciclovir from usa without prescription ralista online price requip on line in the canada buy plendil 50 brand parlodel for sale where to buy clomifene online india overnight delivery generic cozaar online buy aciphex no prescription cheapest where to buy betnovate with mastercard confido order in the us lanoxin mg canadian rx what is saw palmetto used for in men salvent fast india albuterol cheap uk promethazine for daily use orlistar from usa pharmacy avodart cheap uk pharmacy ortho cyclen without a prescription from uk nordette pills online in the australia best place to buy tetracycline online phexin to buy in england buy atacand online uk no prescription how to take ranitidine 150 information on coreg medication how long is a typical accutane treatment order quibron t online no prescription with a amex lamisil online pharmacy canadian generic celebrex uk cozaar tablett 50 mg aciclovir where can i buy pulmicort on line in the uk fincar from china atorlip 10 with no subscription best price for real retin a 0 025 united pharmacies uk curacne canadian online overnight pharmacy order glucotrol xl lowest price etodolac brand order getting luvox in australia flonase tablets uses zetia no rx use valaciclovir coupon online azithromycin is omeprazole better than nexium metronidazole tablets online buy brand levitra 200 alternative to alli tablets where to buy acnetane online canada buy alli canada online safe buy synthroid online how long does it take for 10mg of cialis to work how has hoodia been developed as medicine mifepristone and misoprostol uk effexor xr 150mg without prescription what does evista treat erexor to buy in england buy tamoxifen without a script buy retin a 0,025 tablets usa aygestin online from usa compare alli prices uk cipralex 20mg price best site get medazole buy cheap flonase spray haldol brand positioning estrace tablets ivf pregnancy order cipro on line uk mail order generic doxazosin generic viagras england citrate best generic renagel sites order zydis without prescription buy suhagra online at canada pharmacy minocycline 40 mg pharmacy ranitidine without a prescription from india generic substitute for tricor mail order generic gyne lotrimin buy lopid in australia discount celapram from canada purchase risperdal on line in usa over the counter antibiotic eye drops australia prednisone without prescription canada buy biaxin 20 elocom canada no prescription phenergan daily use reviews novo digoxin uk buy buy ovral l have no prescription zentel 400 side effects metformin dosage too high buy trileptal online no prescription us buy flomax discount tetracycline prices buy cials and pay with paypal what is glucofage for half price ciplox dipyridamole without prescription canada buy chloromycetin pills in the canada cialis soft generico online where to buy aviane 28 drugs online ceftin dosage instructions deltasone online coupon code cheap nizagara pills meclizine drug oversea buy vermox quick avodart price canada saw palmetto order canada delivery premarin cash prescription vardenafilum drug in uk pharmacy online drug for differin costco pharmacy flagyl price best site for feldene riperdal over counter uk medicine astelin nasal spray where to buy fusion 5 acai purchase toradol in canada discount rx himcocid discount voucher purchase haldol on line in mexico cipro discounted does cialis come in liquid form low dose seroquel for anxiety tretinoin 0,05 usa no prescription acticin in croatia antibiotics brand names generic names cheap singulair drug safest online pharmacies to buy viagra how to use acai berry and colon cleanse together anteovin canada drug store best place to buy beta val in australia gabapentin capsules usp monograph lamisilate suppositories buy purchase levaquin in canada metformin medications diabetes remeron no prescription required brand urispas for sale best place to buy pravachol in australia drug market order dostinex accuran generic uk hydrochlorothiazide medication information dapoxetine without prescription pills canada pharmacies online that sell cozaar order tizanidina from australia without prescription nitroglycerin tablets dosage estradiol valerate prix en pharmacie en france how much does synthroid cost trazodone interactions with other drugs priligy results forum side effects of enalapril hctz buy paroxetine pills skelaxin without script how to order indocin online buy finpecia online from uk buy generic viagra online no prescription over counter depakine chrono buying citalopram online uk canada drugs zestoretic with prescription canadian online pharmacy price comparison purchase generic evista buy janumet perth australia buy permethrinum in india online where to get celebrex pct glucotrol xl delivery london order clomifene online no prescription with a mastercard renagel cost cialis sublingual birth control online australia lamisil lawsuit settlements cost of asacol without insurance cytotec drugstore com pricing genuine levoxyl best price buy terramycin boots valtrex dosage for ocular herpes simplex buy sumycin 200 differin cost zithromax no prescription reviews ephedraxin cheap price isotretinoin generic safe to buy generic danazol from canada online uk generic antibiotics list buy pariet 20 mg quanto costa buy isoptin with mastercard buy v gel online from australia riperdal lawsuit do you need rx beconase aq anteovin pharmacy prices list buy arimidex cheaply discount ambasciatore italiano a cipro what are the side effects of keflex antibiotic dostinex purchase in canada no prescription alternative to cymbalta medication best site get prazosin penegra 50 usage buy shallaki 80 mg online elimite over the counter australia nimotop pills sweat paroxetine mg mexico buy albenza for daily use augmentin 375 mg tabletta azurette medication quickest paroxetine serotonin trazodone medication used zetia order online vardenafilum online canada cheapest place to buy inderal zydis cheap australia pharmacy robaxin on line in the uk buy propecia without a subscription lotensin where to get can we trust duetact online how many drugstore locations does walgreens operate what is indinavir inderal rxlist how to purchase lopressor ordering levlen usa buy gabapentine uk what types of danazol are there thyroxine reviews for men valaciclovir online pharmacies with out prescription maxalt 5 mg tabletten how to buy aripiprazola acai prices at costco cheap canadian accuran no prescription sildenafil citrate tablets vega 100 safe to buy generic seroquel from uk allopurinol interactions other drugs januvia brands india januvia dose splitting benicar pills can you prescription buy femcare without mentat technologies software zaditor bonus pills where can i buy saw palmetto in india viagra jelly pricing best price ortho cyclen abilify over the counter canada can i get cialis super active buy alesse 23 cipro tablets package insert is tamoxifen available over the counter certified online pharmacy for viagra order geriforte cheap buy aciclovir online with no prescription brazilian acai hydroxycut reviews where can i get abilify order zocor online without rx lasilix without a prescription we are young tulisa diamox online usa no prescription where could i buy nizoral without prescription buy propranolol in usa promethazine syrup usage tizanidina cheap india pharmacy billig venlor online kaufen buy priligy online from india order tretinoin 0 025 online in usa can you order misoprost is cabaser available on line in canada generic equivalent for abilify side effects of ranitidine allopurinol dose adjustment renal failure oristal express canada allison transmission for sale ebay antabuse drug store online olanzapine what is it for ordering salbutamol canada order moduretic on line india order prinivil on line usa digoxin trusted online drug stores in canada zovirax children dose cephalexin where can i buy dapoxetine results forum priligy where can i buy cost of biaxin lotrisone reviews acne flovent where to buy in canada where do i januvia in usa sumycin online canadian fluss 40 online from india zofran melt aways order rythmol pills gratis viagra stopping depo provera relafen online pharmacy shipped to canada cabgolin dose ashwagandha leaves in usa online colospa purchase buy trazzadone online no script can doxycycline cause weight gain zestril medication order viagra vs levitra vs cialis forum hyzaar medicine children insulin receptor substrate 1 zoloft in spain lozol no prescription fedex ups donde comprar viagra por internet overnight pharmacy 4u cialis viagra mexico online feldene with american express metronidazole legal us zestoretic on line in the usa do i need a prescription for pariet what is the difference between generic and brand cialis where to carbozyne himcocid no script calcium carbonate market in india 100 mg inderal singulair 4 mg chewable tablets price cheapest cialis generic online online rogaine 5 purchase purchase aviane 28 on line in usa diflucan dosage for yeast infection in women discount mircette mg fincar uses medication western drug famvir sildenafila online from uk ordering flonase india aciphex prix en pharmacie en france atarax no prescription compare prices clomid effects on menstruation triamterene on line no script vpxl in the uk valtrex online order buy altace uk ramipril mhra benicar online overnight doxycycline 100 mg for dogs comprar disulphiram en argentina order tadapox pill propranolol with no subscription buy diabecon inhaler canada nolvadex in croatia where to buy quibron t with echeck actoplus met online without prescription purchasing lukol online uk oder mg tablets of celebrex cystone with no rx generic lexapro from india better than lasilix viagra 25mg side effects buy yagara quick order drugs online uk evista with prescription buy cephalexin online uk cheapest place to buy accuran wellbutrin sr cheap price order cheap doxycycline without sepibest canada sale comprare cialis generico in italia propecia cheapest price uk arimidex uk online how to buy floxin in london oristal without insurance valaciclovir mexico pharmacy order decadron from australia without prescription side effects valtrex medication microzide cost in canada ephedraxin online pharmacy shipped to canada diovan hct side effects hair loss buy vasotec online in the united states without a prescription where can i get effexor xr from what is trazodone medication used for aciclovir suppliers overseas best place buy naprosyn can you only get forzest on prescription lamisilate online pharmacy shipped to canada prozac for sale philippines triamterenum online without rx buying aviane 28 online meclizine purchase bactrim pricing to buy deltasone how much is allegra d over the counter is doxycycline better than minocycline crestor 10mg price australia order lipothin from australia without prescription order glucotrol from australia without prescription retin a 0,025 tablets buy zestril from canada pharmacy that sells lamictal noroxin generico is generic ashwagandha effective buy brand decadron roaccutan from canada with no prescription hyzaar buy online us where to buy cozaar mg liquid misoprost review canadian grifulvin buy cholestoplex without rx zestoretic from canada prozac delivery uk aricept medication assistance program amoxicillin vs doxycycline for dogs what is advair diskus pills used for cheapest place to buy zithromax ginette 35 canadian online overnight pharmacy actoplus met mexican pharmacies 7 second male enhancement pill paxil 40 mg dose cost of nexium prescriptions sinequan over the counter drugs is insulin better than metformin sumycin in costa rica low cost isoptin discount mentax mg fucidin online pay paypal abilify 5 mg cost dolased relaxant tablets 20 online sale of luvox order tadalis sx on line uk low cost dapoxetine purchase lasilix pills aprovel uk buy promethazine 25mg tablets uses to buy rogaine 2 thyrox on line in the india retin a 0,05 no prescription compare prices nombre generico de cipro get cymbalta cheaper brafix on line in the india clomid side effects steroids prednisolone with american express ortho tri cyclen without a prescription from canada where to get cytotec pct arzomicin online canada generic saw palmetto gyne lotrimin tablets from buy what is finpecia drugs safe place order ditropan singulair where to buy in canada buy tegretol 50 isoniazid online pharmacy shipped to canada coumadin generic uk silagra side effects uk what is amaryl 4 mg tab for finpecia without prescription pills where do i sarafem in mexico how to use keflex purchase erythromycin online no prescription how to order moduretic flagyl er online in canada what is zyprexa zydis long term side effects of estrace florida apcalis sx cialis commercial 2012 viagra japan ship buy sildenafila online overnight buy zofran online from uk buy tamoxifen citrate liquid prescription voltaren gel drug rep where can i buy acticin online without a prescription is there a shortage of prednisona buy unisom pills in the mexico cheap rumalaya liniment usa us online pharmacy no prescription medrol liv 52 generic name purchase ventolin inhaler online benadryl dosage for dogs australia prilosec buy uk lowest price moduretic where can i get predalone mobic no prescription compare prices no morning erection pill rx health order zentel products where to get alesse pct what is medrol pills used for acticin mg tablet haldol use in hospice recommended dosage of bactrim for uti buy skelaxin 10 buy prednisona online from australia is it safe to order floxin comprar cialis soft ordering depakine chrono on line mycanadianpharmacyonline femara trusted online drug stores in canada que es cytotec como se usa zestoretic medication online risperdal pharmacies diovan hct discount coupon bupron online no prescription can order oratane online is lipitor generic available buy xenical in uk worldwide pharmacy bystolic safe buy kamagra online sustiva mg buy prescription cardizem cd information what medicine has promethazine in it how to order doxycycline without prescription buy over the counter zydis online over the counter medicine coversyl ketoconazole shampoo boots uk chloroquine capsules priligy india companies only prevacid drug in canada pharmacy buy benzac fast shipping cheapest flomax to buy vpxl pharmacy mail order order exelon cheap best trial erection packs 3 prices where to purchase requip can you take erection packs 3 daily arimidex cost walmart top 10 online valtrex sites abilify 5 mg ordering prescription drugs from india generic carafate over counter medication how to get hydrochlorothiazide on line canada buy viagra sublingual zovirax pills cost do i need doctors prescription for viagra buy medrol dosepak buy prescription drugs without a script how to take viagra safely levothroid medication on line metformin drugs to avoid buy cilest australia does atacand plus cause weight gain what is artane used for buy flucazole online uk no prescription paroxetine 10 mg en espanol aleve coupons canada danazol results forum 100mg seroquel high prescription abana best weight loss pills uk for men missed two doses levoxyl buy xenical 120mg online zaditor india suppliers ventolin mg no prescription maxalt birth control online us buy innopran xl capsules como comprar livros na amazon pill rx health fasigyn products priligy coupon code buy cheap venlor using pay pal pulmicort from mexico safe to buy generic accuran from canada sominex from india generic albenza uk paypal medrol dosepak fast india zofran from canada without rx cost of lisinopril cvs purchase elimite on line in australia pletal perth australia fast bupropion deleviery generic relafen usa trial erection packs 3 without prescrip buy mentax tablets australia clozaril generic australia evista 100 review retino a cream shopping online yasmin purchase chloromycetin mg canadian rx tetracycline mg tablet diclofenac sodium 75mg ec tablets uses alli sublingual dosage online forum prescription seroflo inhaler doses cardizem generic mexico buy entocort hong kong ec aricept not generic trial erection packs 3 without prescription medication purchase shuddha guggulu on line in australia apo clopidogrel drug schedule side effects of keppra in elderly buy lotrel tablets mexico all types pulmicort pills purchase thyroxin in uk buy zyvox 600mg how to import danazol effexor xr 150 canada how to get eulexin in australia proventil online usa can i take allergy medicine with lexapro toradol overnight delivery lasix dosage for cats birth control pills isoptin abilify medication guide salbumol lowest price children claritin allergy chewable tablets diabecon price in india cafergot birth control online canada tricor pfizer buy rogaine 2 online thru paypals predalone india pharmacy do you need a prescription for propecia in canada generic zitromax buy canada is finasteride better than propecia generic alesse cost cost of strattera drug novo digoxin uk no prescription levitra 10mg duration feldene low dose birth control nolva for pct can you only get revatio on prescription no prescription ciprofloxacin delta cortef sublingual dosage where to buy floxin drugs online can you snort baclofen 10 mg lady era to purchase without a prescription micronase online pharmacies with out prescription lipitor vs generics ordering levitra plus uk fucidin visage acheter pas cher minocin propecia perth australia cheap doksazosin lek mg levothroid overnight delivery isotretinoin or roaccutane seroquel for sale uk ordering low dose coumadin donde puedo comprar cytotec en quito ecuador disulfiramo without a prescription from us abana generic reviews hytrin online no prescription is it safe to order ethionamide best place to buy prometrium buy doxycycline online australia xenical online without prescription levitra uk no prescription lanoxin express canada buy chlamydia tests at a cheap price prednisolona generic reviews buy suhagra australia buy depakine chrono online safely isoptin costco revia mg buy best place to buy obelit in uk viagra prices in canada ayurslim shopping does nexium work better than prilosec flomax online forum bristol myers squibb ireland alli pills cost dilantin delivery london canada and amaryl what is mobic pain medicine plavix generic in usa generic fluoxetine us canadian pharmacy alfa flucon will nexium ever be over the counter bactroban to buy from europe lamisil suppliers overseas over the counter shuddha guggulu cialis and surgery is mail order arjuna safe where to get antara pct can women use mens viagra dilantin comprare orlistat discount medications zoloft pills drugstore do you need a prescription for diflucan where can i purchase vagifem buy cleocin with no rx bactrim compuesto activo purchase florinef in india best place to order rumalaya in us strattera adhd reviews my benzac coupons shallaki order amitriptyline weight gain discount tricor from lipitor methotrexate to buy in england kamagra now complaints zovirax medication on line buy ginette 35 new zealand online worldwide pharmacy aldactone where to floxin where to buy alti doxycycline without a prescription buy generic cafergot with bonus evista dosage prevention cost of mail emsam onlain filmas lv how old do you need to be to buy claritin d lisinopril pill shortage no rx cozaar online canada pharmacies online that sell cafergot cipla silagra genuine phentermine online cost of promethazine codeine how much does a proventil inhaler cost viagra sublingual online canadian zenegra no prescription reviews diovan where to get zofran medicine online ceftin for sale australia comprar trazodone original en madrid shallaki not generic tretinoin 0,025 pas cher buy vermox online from mexico canadian pharmacy aristocort cialis vs viagra vs how long does levitra last which is better med cab mentat olanzapine birth control online uk como comprar glucotrol xl non prescription benzac buy lozol pills in the india birth control pills amantadine canadian drug company noroxin cialis super active online from canada esomeprazole magnesium trihydrate wiki can buy anafranil online compare prices demadex order florinef pill styplon billig kaufen where can i get amitriptyline from valtrex prescription prices where can i buy tofranil in canada valaciclovir prices cvs buy thyrohormone have no prescription brand cialis fast usa robaxin 750 vs soma generic female cialis for sale on line order amantadine pill is benicar better than atenolol viagra jelly canada head office buy prevacid online no prescription canada purchase nitroglycerin in mexico can americans buy canadian drugs legally how to get otomax in australia cheap cleocin 300 mg lipothin germany venlor overnight shipping cheap generic frusemide uk paypal buy pulmicort online usa order trileptal on line usa red pill blue pill scene script doxycycline 100mg side effects dogs effet antabuse wiki brahmi no prescription required is generic oxybutyninum effective celebrex bonus pills purchase revatio on line in mexico what is blopress drugs doxycycline hyclate no prescription i pill apcalis sx website how to order simvastatina best serevent prices leukeran noprescrition needed canada online pharmacy zitromax buy online us what drug category is yagara nexium tablet sale mexican pharmacy no prescription floxin where do i toradol in usa cheap microzide sale uk when to start clomid after test cycle meclizine side effects uk lasilix canada caprysin generic canada delta cortef generic india imiquimod cream 5 application naprosyn generic name cheapest cozaar in the uk buy permethrin cream scabies medazole india no prescription crestor uk next day delivery movalis without prescription what drug category is ciprofloxacin maxalt tablets uk med cab cystone price increase haldol ampicillin labor and delivery safe place order raciper cheap generic coumadin erexin v without subscription canada order elavil order trimox overnight canadian drug company celebrex buy lynoral 40 benfotiamine pharmacy order buy levitra super active pills in the us what drug category is terramycin what does dilantin do to your brain lansoprazole 30 mg over the counter phone in order for nitroglycerin order starlix tablets where to buy innopran xl online india non persciption aldactone uk version of mircette shallaki pas cher cialis canadian drug store bactroban online from uk retin a ge legal us can i buy seasonique in canada buy dostinex visa acticin drugs for sale generic name dipyridamole cordarone medication guide patients sildenafil pulmonary hypertension treatment cost of benicar 20 mg at walmart diamox brands india metronidazole side effects depression avodart combination with flomax pills buy mirapex new zealand online purchase abilify 20mg online seroquel withdrawal insomnia how long does zithromax take to kill chlamydia where to purchase cholestoplex second hand pharmaceutical machinery uk celebrex looking for how long does it take for an amaryllis to bloom levitra super active echeck lamisil sale can buy benemid online losartan hydrochlorothiazide 100 12.5mg amaryl drug action metoclopramide annual sales do i need a prescription for chloroquine buy vistaril xr without prescription valtrex price in india bentyl order canada acnetane side effects uk best online pharmacy generic tulasi cheap tetracycline 40 mg the best online pharmacy schools zyprexa patent expiry uk
Skip to content
Powikszanie czcionki Domylny rozmiar czcionki Pomiejszanie czcionki
Start arrow Delecje i mikrodelecje arrow Zespół Angelmana

Menu główne



Zespół Angelmana Utwórz PDF Drukuj Wyślij znajomemu

Zespół Angelmana (ang. Angelman syndrome, AS,) – genetycznie uwarunkowany zespół spowodowany najczęściej mikrodelecją w regionie 15q11-13. Wiele charakterystycznych cech Zespołu Angelmana wynika z utraty funkcji genu UBE3A. Ludzie zwykle dziedziczą jedna kopie genu UBE3A od każdego z rodziców. Obie kopie tego genu sa aktywne w wielu tkankach organizmu. W pewnych obszarach mózgu, jednak tylko pochodząca od matki kopia genu UBE3A jest aktywna. Jeśli kopia genu UBE3A pochodzącą od matki została utracona lub jeżeli jest niezdolna do prawidłowego funkcjonowania np. z powodu mutacji, wówczas nie będzie żadnej aktywnej kopii genu w określonych partiach mózgu, co prowadzi do AS. Zaburzenia w ojcowskiej kopii 15q11-13, prowadza do choroby o nazwie - Zespół Pradera-Williego (PWS).

Chorobę opisał jako pierwszy w 1965 roku dr Harry Angelman, pediatra  z Warrington. W swojej pracy przedstawił trzech pacjentów, których określił jako "dzieci marionetki" ("puppet children").
Zespół Angelmana spowodowany jest utratą regionu 15q11-q13, rzadziej jednorodzicielską disomią chromosomu lub nieprawidłowym imprintingiem.
Objawy i przebieg 

Zespół Angelmana charakteryzują głównie objawy neurologiczne: upośledzenie umysłowe, ataksja, padaczka, charakterystyczne ruchy przypominające marionetkę i napady śmiechu bez powodu (stąd dawna, zarzucona nazwa zespołu, ang. happy puppet syndrome). Mniej wyrażone są cechy dysmorficzne twarzy, takie jak duże usta (makrostomia), wystający język (łac. glossoptosis), szeroko rozstawione zęby. Tęczówki prawie zawsze mają kolor niebieski. Dzieci z zespołem Angelmana przejawiają różne sensoryzmy, wśród nich częstym jest fascynacja wodą.

Dzieci rodzą się na ogół z ciąży o prawidłowym przebiegu, z masą i długością ciała w normie. Pierwsze objawy nieprawidłowego rozwoju psychoruchowego ujawniają się na ogół pomiędzy 6. a 9. miesiącem życia. W pojedynczych przypadkach rozwój może wydawać się prawidłowy do końca pierwszego roku życia. Podobnie jak w wielu innych zespołach warunkowanych genetycznie, większość dzieci z zespołem Angelmana przejawia znaczne zaburzenia rozwoju mowy. Około 30% dzieci nie mówi, a pozostałe w większości posługują się pojedynczymi wyrazami. Z tego powodu, możliwie jak najwcześniej należy umożliwić dzieciom korzystanie ze specjalnych pomocy pozwalających rozwijać komunikację alternatywną.

Padaczka u dzieci z zespołem Angelmana
Zespół Angelmana jest schorzeniem neurologicznym uwarunkowanym genetycznie charakteryzującym się poważnym upośledzeniem umysłowym, zaburzeniami mowy, stereotypiami ruchowymi, oraz specyficznym sposobem zachowania z cechami wesołkowatości i wybuchami śmiechu. U większości pacjentów występuje padaczka.

Celem pracy była Analiza padaczki oraz odpowiedzi na leczenie u dzieci z zespołem Angelmana. Badanie polegało na zebraniu wywiadu z rodzicami/ opiekunami dziecka. Do badania włączono 19 dzieci z potwierdzoną genetycznie delecją 15q11-3. U wszystkich badanych rozpoznano padaczkę uogólnioną, natomiast dodatkowo u 53% występowały napady ogniskowe.

 Najczęściej obserwowanymi napadami były atypowe absance, napady miokloniczne oraz toniczno-kloniczne. Średni wiek w chwili wystąpienia pierwszego napadu to 1 rok 1 miesiąc. U 18 pacjentów napady obserwowano codziennie. Poprawa charakteryzująca się redukcją ilości napadów lub lepszą kontrolą napadów występowała średnio w wieku 5,3 roku. Najlepszy efekt leczenia uzyskiwano stosując kwas walproinowy samodzielnie lub w połączeniu z fenobarbitalem lub clonazepamem. Pogorszenie stwierdzano po włączeniu karbamazepiny.

autor opracowania: Dr n. med. Ilona Kopyta, asystent katedry i Kliniki Pediatrii i Neurologii Wieku Rozwojowego w Katowicach


Rozpoznawanie zespołu Angelmana
 Happy  puppet   syndrome to termin, który pojawił się w  latach 70 tych na określenie dzieci wyglądających na szczęśliwe, skłonnych do niekontrolowanego śmiechu sposobu bycia. Jednakże do dzisiaj przyjęło się mówić, że schorzenie wywołane nie poznanymi dotąd  nieprawidłowościami w obszarze genomu  to zespół Angelmana. W 1965r. Harry  Angelman  opisał zespół charakteryzujący się głębokim opóźnieniem rozwoju psychoruchowego, napadami padaczkowymi, łatwymi do sprowokowania napadami śmiechu, brakiem mowy i dysmorfią  twarzoczaszki u trojga niespokrewnionych dzieci obojga płci. Po upływie dwóch lat Bower i Jeavons opisali dwoje kolejnych dzieci z tym samym zespołem, który nazwali „happy puppet syndrome”. Ze względu na nieadekwatną nazwę zespołu objawów chorobowych o pejoratywnym wydźwięku w mniemaniu wielu rodziców i lekarzy, obecnie zaleca się używanie określenia: zespół Angelmana. Zespół Angelmana  występuje z częstością 1 na 20 000 żywych urodzeń. Zespół należy do schorzeń neurogenetycznych spowodowanych nieprawidłowym dziedziczeniem regionu 11-13 na długim ramieniu chromosomu 15  (15q11-q13). Zespół Angelmana wraz z zespołem Pradera – Willego należą do najlepiej poznanych chorób uwarunkowanych zaburzeniem rodzicielskiego piętnowania genomu (ang. genomic imprinting) Zjawisko rodzicielskiego piętnowania genomu polega na naznaczeniu chromosomów zgodnie z ich rodzicielskim pochodzeniem i prowadzi do zróżnicowanej ekspresji alleli ojcowskich i matczynych podczas rozwoju osobniczego. Fenomen ten występuje prawdopodobnie w czasie gametogenezy  i przekazywany jest przez gamety do zygoty, gdzie utrzymuje się przez cały okres rozwoju zarodkowego, być może nawet do końca życia, ale tylko w komórkach somatycznych. W komórkach linii płciowej genom wdrukowany, dziedziczony po rodzicach zostaje natomiast w którymś momencie wymazany, a w jego miejsce wprowadzany jest nowy, którego specyfika zależy od płci. Przypuszcza się, że w rodzicielskim piętnowaniu genomu odgrywają procesy metylacji i replikacji DNA oraz zmiany struktury chromatyny. Według ostatnich doniesień wymienione procesy zostają pod kontrolą obszaru określanego jako centrum piętnowania (ang imprinting centre), które prawdopodobnie ostatecznie reguluje ekspresję genów wzdłuż całego genu 15q11-q13.

Zespoły Pradego – Willego i Angelmana, choć spowodowane defektem molekularnym tego samego regionu 15q11-q13, charakteryzuje całkowicie odrębny  obraz kliniczny. Wiadomo obecnie, że oba te zespoły spowodowane są utratą funkcji odrębnych, choć sprzężonych ze sobą genów, które zlokalizowane są w regionie 15q11-q13 i ulegają piętnowaniu rodzicielskiemu. W przypadku zespołu Angelmana gen/geny odpowiedzialne za jego wystąpienie ulegają w warunkach prawidłowych napiętnowaniu (inaktywacji) na chromosomie pochodzącym od ojca. Brak matczynej kopii regionu 15q11-q13 zawierającego te geny prowadzi do powstania fenotypu zespołu Angelmana. Odwrotna sytuacja powoduje powstaje zespołu Pradera – Willego.

Wśród pacjentów  z zespołem Angelmana, w zależności od obserwowanych w nim zmian molekularnych, wyróżniono 4 klasy. Najliczniejszą stanowią chorzy (65 – 70%), u których stwierdza się rozległa delecję powstałą na nowo w regionie 15q11-q13 odziedziczonym od matki. Najprostszą metodą  umożliwiającą wykrycie delecji 15q11-q13 jest badanie cytogenetyczne z wykorzystaniem techniki HRT. Ponieważ technika HRT może dawać wyniki zarówno fałszywie dodatnie, jak i fałszywie ujemne, do celów diagnostyki delecji zaleca się obecnie stosowanie techniki FISH (metoda hybrydyzacji in situ, z możliwością fluorescencyjnej detekcji  sondy) bądź badanie polimorfizmu sekwencji mikrosatelitarnych lub polimorfizmu długości fragmentu restrykcyjnych z regionu 15q oraz analizę wzoru metylacji w loci  SNRPN bądź D15S63 w celu ustalenia obecności matczynego i ojcowskiego fragmentu 15q11-q13 (w zespole Angelmana uwarunkowanym rozległą delecją 15q11-q13 stwierdza się utratę fragmentu matczynego).

W przypadku stwierdzenia u dziecka dotkniętego zespołem Angelmana rozległej delecji 15q11-q13 ryzyko powtórzenia się choroby u dziecka z następnej ciąży jest małe (prawdopodobnie 1%); ewentualna diagnostyka prenatalna może zostać przeprowadzona z wykorzystaniem techniki FISH bądź analizy polimorfizmu sekwencji mikrosatelitarnych .

Do drugiej grupy zaliczani są chorzy (2-3 %) charakteryzujący się disomią ojcowską  chromosomu 15 (z reguły izodisomią, czyli mają dwie kopie jednego chromosomu 15 ojcowskiego). Dotychczas opisano zaledwie kilku pacjentów z zespołem Angelmana uwarunkowanym matczyną disomią chromosomu 15. We wszystkich tych przypadkach zaobserwowano lżejszy przebieg choroby z umiarkowanymi objawami ataksji, bez cech małogłowia i napadów padaczkowych oraz z mało charakterystycznym wyglądem twarzy (brak makrostomii i pronatyzmu ). Prawdopodobnie ojcowska disomia 15 w zespole Angelmana  spowodowana jest nie rozłączeniem się(ang. non-disjuncton) homologicznych chromosomów 15 w I podziale mejotycznym u matki  (najczęściej powyżej 35 r. ż.) i uczestniczeniem w zapłodnieniu monosomicznej komórki jajowej (pozbawionej chromosomu 15) z równoczesną duplikacją ojcowskiego chromosomu 15. Chorzy ci w analizie metylacji wykazują brak prążka matczynego. Obecność dwóch kopii ojcowskiego chromosomu 15 można u nich potwierdzić za pomocą analizy dziedziczenia markerów polimorficznych 15q.

Trzecią grupę (3-4%) stanowią pacjenci z pozornie prawidłowym chromosomem 15, u których stwierdza się jedynie odmienny niż u osób zdrowych wzór metylacyjny  w regionie 15q11-q13 (utrata prążka metylacyjnegospecyficznego dla allela matczynego) i u których w wysoce specjalistycznych labolatolatoriach wykrywa się mikrodelecje w centrum piętnowania, odziedziczone na chromosomie matczynym. Przypuszcza się, że pojawiające się denovo w komórkach linii płciowej dziadka chorego dziecka (ojca matki) mikrodelecje w centrum piętnowania nie pozwalają na wprowadzenie w komórkach linii płciowej jego córek (matek dzieci z zespołem Angelmana) piętna specyficznego dla płci żeńskiej, co powoduje, że dzieci tych matek dziedziczą po nich chromosom 15 z mikrodelecją w centrum piętnowania i z nieprawidłowym piętnowaniem (ojcowskim). Oznacza to, że zamiast aktywnych alleli na chromosomie matczynym, dziedziczą allele nieaktywne, będące przyczyną wystąpienia u nich zespołu Angelmana. Jeżeli w kolejnych pokoleniach nosiciele mutacji są tej samej płci choroba się nie pojawia. W przypadku stwierdzenia u dziecka mikrodelecji w centrum piętnowania ryzyko powtórzenia się choroby jest znacznie podwyższone (prawdopodobnie wynosi 50 %). Jeżeli mikrodelecja w tym regionie jest jedynie podejrzewana na podstawie nieprawidłowego testu metylacyjnego (prawidłowe wyniki pozostałych badań molekularnych), nie możemy zaproponować badania prenatalnego (we wczesnym okresie ciąży test metylacyjny jest bezużyteczny). Jeżeli natomiast mikrodelecja w centrum piętnowania została u chorego dziecka zidentyfikowana za pomocą specyficznych dla tego regionu sond ,istnieje możliwość jej wykrycia również u płodu we wczesnym okresie ciąży. Ostatnią grupę (ok. 20%) stanowią chorzy, którzy odznaczają się pozornie prawidłowym dziedziczeniem chromosomu 15 (za pomocą dostępnych badań molekularnych stwierdza się u nich dwa prawidłowe chromosomy 15 - - jeden pochodzący od matki drugi od ojca ). Są oni prawdopodobnie nosicielami drobnych mutacji w genie zespołu Angelmana. Fakt występowania ostatniej z wymienionych klasy chorych z zespołem Angelmana oraz brak podobnych przypadków wśród pacjentów z zespołem Pradera –Williego sugeruje, że za cechy fenotypowe zespołu Angelmana odpowiedzialny jest tylko jeden gen strukturalny, a za fenotyp Pradera -Williego dwa lub więcej genów. Jak dotychczas nie udało się jednak znależć (w obszarze minimalnej delecji odpowiedzialnej za wystąpienie zespołu Angelmana) genu, ulegałby piętnowaniu ojcowskiemu, czyli byłby aktywny transkrypcyjnie jedynie na matczynym chromosomie. W tej ostatniej grupie pacjentow, wśród rodzinnych przypadków stwierdzono, że chore rodzeństwo zawsze dziedziczy po matce ten sam chromosom 15,  który to matka odziedziczyła po swoim ojcu. Matka mająca  mutaję w genie zespołu Angelmana na chromosomie 15 pochodzącym od jej ojca jest zdrowa i nie ma żadnych objawów tego zespołu (u człowieka zdrowego gen zespołu Angelmana ulega napiętnowaniu na chromosomie ojcowskim, co równoznaczne  jest z jego inaktywacją i dlatego mutacja tego genu na chromosomie ojcowskim nie powoduje choroby). Jeśli natomiast matka przekaże potomstwu chromosom 15 z mutacją w genie, to na skutek braku obecności aktywnego genu na chromosomie matczynym zawsze wystąpi zespół Angelmana. Wystąpienie rodzinnego zespołu Angelmana zależy więc od obecności specyficznej mutacji genu  zespołu Angelmana oraz od ,,przejścia” mutacji przez matczyną mejozę. Identyfikacja kliniczna tego typu przypadków jest niezmiernie ważna ze względu na brak obecnie jakiegokolwiek diagnostycznego markera molekularnego i wydatnie podwyższone ryzyko wystąpienia choroby (50%). W diagnostyce laboratoryjnej zespołu Angelmana w przypadku każdego chorego i jego rodziców należy bezwzględnie wykonać badanie cytogenetyczne za pomocą HRT w celu wykrycia obecności aberracji strukturalnych regionu 15q11-q13. U około 5 % matek chorych dzieci stwierdza się inwersje bądź translokacje zrównoważone wciągające region 15q11-q13, które predysponują do wystąpienia u ich potomstwa delecji 15q11-q13 i zespołu Angelmana lub matczynej disomii chromosomu 15q11-q13 i zespołu Pradera – Williego. Stwierdzenie nosicielstwa aberracji chromosomowej u matki jest wskazaniem do przeprowadzenia badania prenatalnego za pomocą techniki FISH bądź analizy polimorfizmu sekwencji satelitarnej . Wykazano (Kishino T. I in. Nature Genet . 1997 oraz Matsura T. i in. Nature Genet . 1997), że mutacje genu UBE3A są zaangażowane w patogenezę zespołu Angelmana. Produkt białkowy tego genu, enzym E3, ligaza  ubikwityna – białko ma wpływ na prawidłowe funkcjonowanie ośrodkowego układu nerwowego poprzez selekcję substratów poddanych proteloizie przebiegającej z udziałem ubikwityny.

Objawy kliniczne i historia naturalna zespołu Angelmana  

 Przy rozpoznawaniu zespołu Angelmana, podobnie jak i przy rozpoznawaniu innych zespołów genetycznie uwarunkowanych, w których fenotyp zmienia się wraz z wiekiem, niezwykle pomocna jest znajomość historii naturalnej. Dzieci chore rodzą się z ciąży i porodu o powikłanym przebiegu, z prawidłową długością i masą ciała (z reguły jednak niższą o około 200 – 300 g od masy urodzeniowej zdrowego rodzeństwa) oraz pozostającymi w granicach normy obwodami główki i klatki piersiowej. U około 72% chorych występują zaburzenia w odżywianiu. Obserwuje się trudności w ssaniu (dotyczy to zwłaszcza karmienia naturalnego), wymioty po posiłkach (często przez nos) oraz mały przyrost masy ciała. Zakrztuszenie się pokarmem (niekiedy rozpoznaje się reflux przełykowo – żołądkowy) często prowadzi do zaburzeń oddechowych. U około 15% chorych noworodków wymienione zaburzenia są przyczyną hospitalizacji. We wczesnym okresie życia dzieci te sprawiają wrażenie nadmiernie spokojnych, są wiotkie, przy trzymaniu na rękach wyczuwa się drżenie ich ciała, u niektórych z nich występuje, wkrótce zresztą ustępujący, oczopląs.
Widoczne opóźnienie rozwoju psychoruchowego obserwuje się ok. 9 mies. ż ., u niektórych chorych rozwój psychoruchowy do końca 1 r. ż. wydaje się prawidłowy. Opóźnienie rozwoju ruchowego spowodowane jest wiotkością mięśni tułowia, nadmiernym napięciem mięśniowym w kończynach dolnych oraz zaburzeniami równowagi. Dzieci te siadają samodzielnie pomiędzy 1 a 3 r. ż. Z powodu hipotonii tułowia, siedzą w charakterystyczny sposób, podpierając się jedną ręką ;kończyny dolne, w których jest nadmierne napięcie mięśniowe ,trzymają szeroko rozsunięte i sztywne. W nietypowy sposób, około22 mies. ż. następuje raczkowanie, które przypomina czołganie się w stylu „komando”, albo przemieszczanie się na pośladkach. Generalnie nie lubią pozycji brzusznej, jednak niektóre z nich  opierając sztywne kończyny o podłoże właśnie z  tej pozycji, usiłują oderwać ramiona od podłoża i robią to znacznie  wcześniej niż zdrowe dzieci. Samodzielnie chodzą  między 18 mies. a 7 r., przeważnie od 5 r. ż. Mają bardzo charakterystyczny chód: chwiejny (ataktyczny), na szerokiej podstawie i sztywnych dolnych kończynach. Niestety ok. 30% nie chodzi, co powoduje najczęściej boczne skrzywienie kręgosłupa obecne dosyć często od urodzenia, a także znaczna wiotkość tułowia i nasilona spastyczność kończyn dolnych. Szczególnie charakterystycznym objawem choroby jest sposób bycia chorych, którzy sprawiają wrażenie szczęśliwych, gdyż są towarzyscy i często się uśmiechają . Pierwszy uśmiech pojawia się we właściwym czasie (4 – 6 tydz. ż.) i jest łatwym do sprowokowania  chichotem, który wymyka się z pod kontroli. Śmiech jest nieadekwatny do sytuacji (np. występuje w czasie injekcji). W młodszym wieku napadom śmiechu towarzyszy machanie lub klaskanie rękami, nadmierna pobudliwość ruchowa i krótka koncentracja. Napady śmiechu nie są warunkiem koniecznym rozpoznawania tego zespołu, jednak ich występowanie u 96% chorych pomaga w ustaleniu rozpoznania. Innym charakterystycznym symptomem omawianego zespołu jest brak mowy u około 35% dzieci. Pozostałe dzieci wymawiają zaledwie pojedyncze słowa, zwykle: mama, tata, baba. Porozumiewają się z rodzicami używając gestów lub za pomocą  wskazywania czy też pociągania za rękę bądź odzież. Uwielbiają, kąpiel, załamujące się refleksy świetlne oraz hałas np. wywołany podczas zabawy wydającymi dźwięki zabawkami. Do stałych objawów zespołów genetycznych należy krótkogłowie i małogłowie (poniżej 25 centyla) u dzieci powyżej 2 roku życia. U niektórych z nich (około 35 %) występuje poziome zagłębienie w postaci bruzdy w okolicy potylicznej. Zmiany w wyglądzie twarzy związane są przede wszystkim ze stałym wysuwaniem języka oraz postępującym prognatyzmem. Dziecko zazwyczaj trzyma język między zębami lub, w późniejszym wieku wykłada język na wargi a nawet na brodę. rawdopodobnie spowodowane to jest małą żuchwą i stromym ustawieniem podstawy czaszki. Rysy twarzy są delikatne, oczy mogą być osadzone głęboko. Zęby są rozstawione szeroko, a u starszych dzieci powierzchnie górne koron zębów są łukowato wycięte z powodu wysuwania języka. Usta są bardzo duże. Broda jest wydatna, a dolna część twarzy może wydawać się „chomicza” (szeroka). Pomimo odrębności w wyglądzie, dzieci są bardzo podobne do swoich rodziców. U dużej populacji (70% chorych) obserwuje się hipopigmentację skóry, włosów i oczu. Włosy są jasne lub rude, a skóra jasna i wrażliwa na promienie słoneczne. W warstwie przedniej zrębu tęczówki oraz w naczyniówce stwierdza się niedobór barwnika. Dotyczy to dzieci z udokumentowaną badaniami molekularnymi delecją regionu 15q11-q13.
 Objawy neurologiczne

Dzieci urodzone z zespołem Angelmana są na ogół niespokojne od urodzenia, cechuje je „pełna niepokoju aktywność”. Przez cały czas wykonują ruchy rękami. W okresie późniejszym (u około  44% chorych) występują stereotypie, rzadziej atetotyczne  ruchy palców rąk, obserwuje się również atetyczną postawę. Zauważyć można też charakterystyczne objawy w postaci mimowolnych ruchów szarpiących mięśni tułowia i kończyn górnych. Dzieci często lubią wkładać palce do ust i nadmiernie się ślinią. Stale poruszają ustami jakby coś żuły. Jednym z najbardziej stałych objawów neurologicznych jest ataksja (100%) najłatwiejsza do zaobserwowania u dzieci chodzących. Hipotonia tułowia i hipertonia kończyn dolnych ze wzmożeniem odruchów głębokich, zwłaszcza z mięśnia czworogłowego uda, występuje u ponad 90% dzieci. W każdym wieku mogą pojawić się drgawki zanotowane u około 80% chorych, które z reguły jednak ustępują około 10 r. ż. Pierwsze drgawki pomiędzy 18 a 24 mies. ż. najczęściej towarzysza wyrzynaniu się zębów lub gorączce. Okres drgawek występuje z reguły przez 3 – 4 tygodnie, potem okresy bez drgawek mogą trwać przez kilka miesięcy, po czym drgawki znów się pojawiają. Nasilenie drgawek następuje około 4 r. ż. i trudno poddaje się leczeniu. Najlepszy efekty lecznicze osiąga stosując klonazepam, albo kwas walproinowy. W okresie niemowlęcym drgawki mają postać kurczu niemowlęcego, potem obserwuje się napady małe, uogólnione bądź miokloniczno – astatyczne. Zapis EEG jako nieprawidłowy, zanotowano również u chorych, u których drgawki nie występują, uważany jest obecnie za jeden z najbardziej stałych objawów, ułatwiających ustalenie rozpoznania. Na charakterystyczny zapis EEG składają się następujące rodzaje nieprawidłowości: czynność średniowolna o niskiej częstotliwości (4 – 6 c/s) i wysokiej amplitudzie (200 uV), często uogólniona, następnie czynność wolna (2 – 3 c/s) o bardzo wysokiej amplitudzie (200 – 500 uV), najbardziej wyrażona w odprowadzeniach przednich  oraz zespoły iglica – fala w połączeniu z komponentami o częstotliwości 3 – 5 c/s i znacznie podwyższonej amplitudzie (powyżej 200 uV), głównie rejestrowane z tylnych części mózgu i nasilające się po biernym zamknięciu oczu. Niekiedy trzeba wykonać więcej aniżeli jedno badanie EEG, żeby wykazać obecność wymienionych nieprawidłowości. Wraz z wiekiem (około 10 r. ż.) zapis EEG się normalizuje. Typowym objawem jest występujące zaburzenie snu, zwłaszcza pomiędzy 2 a 6 r. ż. Dzieci zasypiają na około 5 godz. na dobę i w nocy wykazują niezwykłą aktywność. W roku 1995 opublikowane zostały kryteria diagnostyczne dla zespołu Angelmana, pomagające weryfikować rozpoznanie kliniczne i identyfikację pacjentów dotkniętych tym zespołem, u których powinny być wykonane badania molekularne w odpowiednim zakresie. Na podkreślenie zasługuje fakt, że rozpoznanie kliniczne odgrywa wiodącą rolę w rozpoznawaniu zespołu Angelmana, ponieważ przy obecnym stanie wiedzy zespół ten można na poziomie molekularnym potwierdzić tylko u 80 % pacjentów.

Kryteria diagnostyczne zespołu Angelmana ( wg Williamsa i wspólników )
 Ogólne dane dotyczące rozwoju
1. Prawidłowy przebieg ciąży i porodu, prawidłowy obwód główki po urodzeniu. Nie ma widocznych wad rozwojowych.
2. Wyraźne opóźnienie rozwoju pomiędzy 6 a 12 mies. ż.
3. Opóźniony rozwój bez widocznego okresu pogorszenia (nie stwierdza się czynności nabytych uprzednio).
4. Prawidłowe wyniki badań laboratoryjnych (prawidłowe profile metaboliczne, hematologiczne i chemiczne)
5. Prawidłowy obraz mózgu w tomografii komputerowej i / lub w rezonansie magnetycznym (niekiedy umiarkowany zanik kory mózgu)
 Charakterystyka kliniczna
 Objawy stałe ( 100 % chorych )
1. Opóźniony rozwój zwłaszcza ruchowy
2. Zaburzenia mowy: brak mowy albo wymawianie zaledwie kilku słów, komunikowanie się z otoczeniem za pomocą gestów.
3. Zaburzenia równowagi; zazwyczaj ataktyczny chód i / lub drgawkowe ruchy kończyn
4. Unikalny (niezwykły) sposób bycia: częste napady śmiechu lub częste uśmiechanie się, radość z życia, wzmożony nastrój, któremu towarzyszy machanie rękami, nadmierna pobudliwość ruchowa, krótka koncentracja uwagi .
Objawy często występujące (powyżej 80 % chorych)
1. Zahamowanie wzrostu obwodu główki, prowadzące około 2 r. ż. do małogłowia.
2. Napady padaczkowe, ujawniające się zazwyczaj przed 3 r. ż .
3. Nieprawidłowy, charakterystyczny zapis EEG: czynność wolna (2 – 3  c/s) o bardzo wysokiej amplitudzie, liczne zespoły iglica – fala.
Objawy towarzyszące (20 – 80% chorych)
1. Płaska potylica.
2. Zagłębienie w potylicy.
3. Wysuwanie języka.
4. Wypychanie języka.
5. Zaburzenia odżywiania w niemowlęctwie.
6. Prognatyzm.
7. Szerokie usta, szeroko ustawione zęby.
8. Nadmierne ślinienie się.
9. Nadmierne ruchy warg (żucie).
10. Zez.
11. Hipopigmentacja skóry, włosów i oczu (tylko u pacjentów z delecją  15q11-q13).
12. Wzmożone odruchy ścięgniste głębokie z dolnych kończyn.
13. Podniesione i zgięte ramiona, zwłaszcza u chodzących.
14. Nadmierna wrażliwość na wysoką temperaturę.
15. Zaburzenia snu.
16. Fascynacja wodą.

 Charakterystyka sześcioletniej dziewczynki

 Izę poznałam, gdy miała niespełna 4 lata. Sprawiała dobre wrażenie. Siedząc, nie wyglądała na niepełnosprawne dziecko. Nie charakterystyczne rysy malowały się na ładnej twarzyczce dziecka. Ozdobą twarzy są niespotykanie niebieskie oczy i zawsze układające się do uśmiechu usta. Towarzysko wyciągała ręce przed siebie, można ją było wziąć od rodziców w dalszy kącik sali, żeby zobaczyć reakcję na rozłąkę. Dała się wziąć na ręce obcej osobie nie oglądając  się na rodziców, jakby łatwo nabierała zaufania. Samodzielnie siedząc wykazywała niepokój ruchowy, pragnąc często zmieniać pozycję ciała, jakby w poszukiwaniu nowych wrażeń, które ją pociągały i niepokoiły. Iza samodzielnie wstawała przy stabilnych sprzętach np. chodziku, pokonywała różne trudne przeszkody, wąskie przesmyki, aby wejść do środka i spenetrować tamto miejsce. Szybko i zgrabnie czworakowała po dywanie. Każdą rzecz, którą wzięła do ręki badała ustami i językiem. Posługiwała  się kilkoma słowami „am”, mama, „ebe”. Utrzymywała kontakt wzrokowo – dotykowy, przyjmując każdy gest za przejaw akceptacji. Problemy z jedzeniem pojawiły się wcześnie, uczyła się ssania, potem jedzenia łyżeczką wykazując przy tym upór i niezadowolenie wyzwalające pobudliwość ruchową. Pomimo krótko przespanej nocy miała w sobie dużo energii na poznawanie najbliższego otoczenia. Tomografia komputerowa nie wykazała zmian w obszarach mózgu. Napady padaczkowe pojawiały się od czasu do czasu krótkimi atakami.
Mając 6 lat Iza bardzo lubi przebywać w toczeniu dzieci. Przytula się do nich, głaszcze je po głowie, ale jednocześnie bardzo chętnie zabiera im zabawki, chwyta za włosy, czasem gryzie. Lubi towarzystwo dorosłych, w kontakcie wzrokowym rozmawia tylko sobie znanymi słowami, wśród których można usłyszeć: mama, baba, „gaga”. Zakres rozumienia mowy sprowadza się do  niektórych prostych poleceń i rozpoznawania swojego imienia. Koncentracja uwagi jest wydłużona do kilkunastu minut, chętnie manipuluje przy zabawkach i sprzętach. Lubi bawić się lalką, którą układa na piłce do rehabilitacji i demonstruje ćwiczenia z lalką. Interesuje się różnego rodzaju dźwiękami, lubi zabawki dźwiękowe i instrumenty perkusyjne . Rozwinęła mowę ciała, w której poprzez gesty i mimikę wyraża własne uczucia, potrafi się przywitać i pożegnać, okazać radość, smutek. Chodzi samodzielnie na lekko usztywnionych nogach z rękami uniesionymi i zgiętymi w łokciach lub idąc popycha przed sobą wózek. Zaufanie do ludzi, wydłużona koncentracja uwagi i zamiłowanie do aktywności ruchowej sprawia, że chętnie i lepiej  ćwiczy w parach np. metodą W. Sherborne .Dzisiaj bawiłyśmy się we dwie dużą piłką, Iza kilkakrotnie poprawiała moje palce na piłce, chciała, żebym przytrzymała ją w miejscu, a ona wspinała się, aby na niej usiąść.


Ochrona Prawna


Zjazdy i seminaria