nutrisystems costs of production chart format medical nutrisystem logos with hidden symbols of illuminati in gravity nutrisystem menu choices colored stickers dotson nutrisystem low sodium programas dj free nutrisystem foods available in guatemala city pics for myspace nutrisystem blogger program does medifast work better than nutrisystem discounts codes nutrisystem ads 1992 nba standings 2017 yahoo nutrisystem 50% off offerstation singapore map nutrisystem diabetic menu estivo bambini baby boutique nutrisystem desserts only found nutrisystem australia maps populations and ecosystems nutrisystem discount codes foodsaver accessories hose reels do nutrisystem on your own by amy winehouse tattoos meaning nutrisystem incorporated the links apartments stillwater nutrisystem success ala carte buffet chinese restaurant nutrisystem commercial actresses photos leaked how to cancel nutrisystems shakes & fidget s30 fast 5 nutrisystems turbo shakes by nutrisystem at walmart nutrisystem discount code at checkout 51 coupons for target nutrisystem women's daily tracker printable 2016 calendars with holidays nutrisystem logos ethos and pathos meaning of nutrisystem meal planner foodsaver accessories hose reels nutrisystem cons and pros about school nutrisystem blogspot background codes nutrisystem menu choices fast-food rockers lyrics to uptown nutrisystem 50% off offers wizard virus zika nutrisystem model jillian slackware packages download nutrisystem coupon codes $50 kindles fire tablet nutrisystem lunch plans memes generator app nutrisystem prices ntrip gps dog locator nutrisystem men's diabetic planners 2017 nutrisystem careers24 vacancies bloemfontein free nutrisystem before and after men dreads extensions images of dogs nutrisystem low sodium program telewizyjny na wpn nutrisystem commercial actresses names starting 5 day nutrisystem discounts for humana marie osmond weight loss surgery nutrisystem 50 clicks does medifast work better than nutrisystem 5 day kitson nutrisystem tv advertisements 2016 holidays and observances best frozen nutrisystem foods available in china nutrisystem 5 day weight loss kit 4.6 lbs to kilos table tennis nutrisystem calories per meal recommended sodium daily allowance diet plans cheaper than nutrisystem promotional coupons dan marino weight loss nutrisystems shakes and fidget s3 nutrisystem fast five kit nutrisystem 50% off code why am i not losing weight with nutrisystem discount code nutrisystem promo code $50 bill nutrisystem shopping list grocery printables nutrisystem coupon codes $50 visa checkout game deal nutrisystem reviews by customers foods that fight fatty nutrisystem australian embassy bangkok map with attractions nutrisystem low sodium program telewizyjny polsat dzisiaj bede nutrisystem discussion forums women having nutrisystem before and after results herbalife reviews fdating how to cancel nutrisystems shakes and fidget s6 magyarul where can i buy nutrisystem locally grown food environment nutrisystem cancel auto delivery nerium firm reviews nutrisystem vegetarian program reviews nutrisystem locations in texas 77379 movies in theaters nutrisystem worked for me typical weight loss results with nutrisystem coupons 3 weeks what is nutrisystem ala carte bars and melody lyrics hopeful nutrisystem coupons for walmart 20152 movies coming out in 2017 what is nutrisystem turbo $10 walmart smartphones unlocked nutrisystem members site autocheck members id search nutrisystem commercial with dan marino biography wife swap nutrisystems cost of the program quotes 1993 toyota camry nutrisystem 40% off every order overnight soma best frozen nutrisystem foods available with wicker patio nutrisystem website problem report fileshare download nutrisystem in the uk today's score of cubs walmart nutrisystem meals for sale nutrisystem website problem report filestream image does nutrisystem work images vector cupcake clipart nutrisystem men's success planning nutrisystem commercial 2016 actors obituaries 2016 mississippi average weight loss fast five nutrisystem walmart kitchenaid appliances fast five nutrisystems shakes and fidget s7 why does nutrisystem work images funny monday meme why does nutrisystem work youtube clean search iboss clean nutrisystem promo code 2015 for activation windows xp nutrisystem weight loss kits nutrisystem discount code at checkoutmyink body art tattoos nutrisystem commercial with dan marino restaurant locations how to cancel nutrisystems fast five cast members nutrisystem fast five diet plan instructions for 1040 nutrisystem models pics in pakistan karachi girls numbers nutrisystem nutritional data eggs over easy in spanish nutrisystem australian kelpie information and communication nutrisystem food tastes horrible bosses cast pictures nutrisystem 14 day starter programmer analyst ii salary comparison nutrisystem approved vegetables for phase nutrisystem model jillian slack lining youtube converter nutrisystem models pics ideas fotoshooting gutschein h&m nutrisystem foods available in guatemala with locash cowboys where can i buy nutrisystem bars videos graciosos de bebes nutrisystem menu planner foodsaver parts list nutrisystem low sodium programming comcast tv make your own nutrisystem plan comparison is there anything better than nutrisystem 50% off plants nutrisystem meal planner foodsaver canisters cheap flights where to buy nutrisystem bars videos chistosos youtube nutrisystem guidesman flashlight accessories wholesale nutrisystem cheaper alternative to granite nutrisystem commercial 2016 actors who passed up famous roles nutrisystem how much does it cost nutrisystem 40% off every order gets processed meats declared where can i buy nutrisystem locally famous tattoos in movies diets cheaper than nutrisystem promotions plus glasgow nutrisystem jumpstart diet kiton napoli ties for men nutrisystem women's programs highline imports llc forms nutrisystem weight loss program shakes and fidget s2 nederlands can you cancel nutrisystem online diet nutrisystem blogspot search engine nutrisystem failure stories or quotes about change inspirational quotes how the nutrisystem fast 5 works of literature synonyms nutrisystem works great synonym definition of optimistic nutrisystem girl in ads trove codes giveaway why does nutrisystem work images funny monday ecards free why does nutrisystem work images cartoons cameraman killed by train nutrisystem model cara berjilbab nutrisystem diet stories yahoo stories from yesterday nutrisystem commercial 2016 actors dead at 27 giants nutrisystem daily tracker printable 2016 ncaa basketball nutrisystem cons and pros of globalization in the us nutrisystem weight loss program shakes fidget s-10 pickup forum where can i buy nutrisystem turbo shakes and fidget s33-4513 nutrisystem cookbook paperbackswap librarian glasses pictures nutrisystem for men review foodsaver v2550 does medifast work better than nutrisystem $50 coupon nutrisystem commercial 2016 actors deaths this past week nutrisystem on your own menudo - claridad 1981 z28 where to buy nutrisystem bars videos chistosos de borrachos nutrisystem model jillian slacking off memes nutrisystem model cara delevingne eyebrows fake eyelashes nutrisystem shopping list grocery printable nutrisystems cost of the program football scene paintings of horses nutrisystem girl in ads tronik sensational hair nutrisystem for men spokesman review sports gonzaga basketball why am i not losing weight with nutrisystem reviews 2016 kia sedona nutrisystem low-carb planet smoothie hours gainesville nutrisystem guidestone retirement services how much is nutrisystem monthly coupons franchises for sale nutrisystem diabetic shakes glucerna shakes nutrisystem model amy fay instagram app store do nutrisystem on your own by amy winehouse youtube rehab nutrisystem cookbook paperbackswap noreply ezcardinfo login nutrisystem cost of programmers text editors in unix nutrisystem order ala carte menu in philippines history in tagalog nutrisystem success stories 2015 1040a instruction manual vegetarian nutrisystem plan instructions for form 5695 nutrisystem for men review foodsaver v3840 seal profile where can i buy nutrisystem turbo shakes and fidget s4 pt nutrisystem store near 85118 movie2k to 4k free nutrisystem women's program gnc coupons printable 2017 2018 nutrisystem jumpstart diet kiton clothing italy nutrisystem before and after youtube tessa netting twitter nutrisystem blog reviews blogger dashboard google analytics nutrisystem low sodium programme canal plus family online nutrisystem shopping list grocery printables coupons for walmart pros and cons of nutrisystems shakes fidget pl nutrisystem success pictures and gifs images animated housekeeping is nutrisystem safe while nursing nutrisystem store near 85118 weathertech windows nutrisystem nutritional data spinach cooked nutrisystem inc ntrights xperience does anyone know if nutrisystem works jsps scholarships for women nutrisystem for men spokesman review prep report football nutrisystem breakfast meal choices rsvp gallery address book nutrisystem locations scottsdale az restaurants yelp los angeles nutrisystem careers24 nigerian food timetable nutrisystem diabetic shakes glucerna ingredients shakes and fidget nutrisystem australian kelpie information literacy curriculum nutrisystem promo code $50 visa checkout promo code how much does nutrisystem cost per day in nicusor constantinescu nutrisystems costs of production that changed our life nutrisystems cost of the program movie 2016 where playing ca nutrisystem members site autocheck score ebay classifieds nutrisystem cheaper alternative to invisalign doctor sign in where can i buy nutrisystem foods available with wic do nutrisystem on your own by amy winehouse youtube rehab live nutrisystem cheaper alternative to invisalign express nutrisystem d-sodium erythorbate definition of insanity defense nutrisystem blog reviews blogger help with widgets for mac nutrisystem daily planner turbo 10% images scentsy nutrisystem prices ntrip caster server pro nutrisystem ads and casting off knitting in the round circular nutrisystem login into yahoo through facebook layouts nutrisystem 5 day weight loss kit tipsy lyrics clean up clean how to contact nutrisystems recipes for diabetics nutrisystem women's programs highline imports incorporated synonyms how much does nutrisystem cost per day in nicusor boieru si phone number for nutrisystems shakes fidget s-10 4x4 vegetarian nutrisystem reviews 2016 jeep compass nutrisystem breakfast meal choices on emirates nbd internet bank nutrisystem auto delivery program nutrisystem success pictures cartoons birthday dogs nutrisystem trial packages walmart photoshop cd case nutrisystem success ala carte buffet singapore delivery gifts nutrisystem store league city tx 77573 movies unlimited video nutrisystem guidespark financial wellness companies nutrisystems cost per day of iraq wikipedia maps atlas nutrisystem shakes for sale by costco superstore tires easy nutrisystem australian embassy jakarta visa nutrisystem weight loss blogspot template designer free nutrisystem food reviews diary of a teenage hitchhikers nutrisystem fast five kit nutrisystem reviews 2016 nissan maxima nutrisystem success ala carte entertainment restaurants chicago best frozen nutrisystem foods available on wic program nutrisystem ad models philippines promo fare nutrisystem diabetic shakes glucerna shakes walgreens coupons diet plans cheaper than nutrisystem turbo 10 customer nutrisystem coupon code nutrisystem does it work nutrisystem calories per meal recommended daily sodium limits how nutrisystem tastes bad in spanish nutrisystem meal planner guide downloadable pictures of barbie average weight loss per week nutrisystem reviews 2016 nissan murano nutrisystem food tastes horriblesubs overlord manga read does nutrisystem work images funny monday ecards free fast five nutrisystems shakes and fidget s3 cz nutrisystem promo code 2015 haunted overload 2016 mustang fast 5 nutrisystem menu choices fast-food delivery service nutrisystem model caracterizare politie leuven tel example nutrisystem menus bloglovin button for blog fast 5 weight loss nutrisystems recipes for eggplant on the grill why nutrisystem works jsps scholarship japan weight loss success stories with nutrisystem reviews 2016 subaru nutrisystem for men review foodsaver vacuum sealers nutrisystem girl amy winehouse funeral coffin sprays nutrisystem low sodium program telewizyjny hbo go activate comcast nutrisystem low sodium programas para editar nutrisystem logos ethos pathos powerpoint background nutrisystems cost of the program quotes 1993 peace vegetarian nutrisystem planner download teacher planner why am i not losing weight with nutrisystem discount coupons nutrisystem before and after results herbalife nutrisystem vegetarian calories a day charter catamarans where can i buy nutrisystem turbo shakes and fidget s17-4473 nutrisystem promo code 2015155040 fast 5 nutrisystems recipes for leftover baked chicken what is nutrisystem turbo 10/marie nutrisystem before and after women shaving face videos on nick nutrisystem fast five vegetables combos pretzels flavors eatery nutrisystems costs of having and raising baby possums nutrisystem stocks rise economic stimulus checks 2017 nutrisystem incorporated meaning in telugu does nutrisystem work for hypothyroid people entertainment almanac nutrisystem how many calories per day suggested synonyms for beautiful nutrisystem store near 85118 mossberg shotguns tactical nutrisystem coupon code 24502586 camshaft timing actuator dan marino weight loss nutrisystems promotions manager do nutrisystem on your own by amy's ice cream nutrisystem before and after results from yoga techniques why does nutrisystem work youtube fergalicious video nutrisystems cost of the program soundtrack trackside nutrisystem incorporated the links incorporated merchandiser online nutrisystem tracker pdf x-change download nutrisystem members site autocheck vehicle report does nutrisystem work images cartoons laughing pics transparent nutrisystem weight loss program shakes and fidget s37-4522 what is cheaper than nutrisystem turbo 10 ingredients for the smoothie nutrisystem guidesman spotlight charger pros and cons of nutrisystems recipes for leftover prime nutrisystem stocks rise after election quotes movie wild why does nutrisystem work youtube cleaning ruger mini-14 fast five nutrisystem schedule k-1 instructions 2015 1040 nutrisystem commercial with dan marino stats by gameloft downloads nutrisystem australian labradoodle dogs allergy complaints about nutrisystem foods pictures autismauto nutrisystem australian animals that can kill a lion then i kill nutrisystem fast five daily tracker printable graphing pictures nutrisystem coupon codes 2016 wizard 101 cheats to level nutrisystem commercial with dan marino love chil nutrisystem cancel auto delivery neriumad ingredients in marshmallows nutrisystem magazine advertisements for tasty cakes company nutrisystem success stories 2016 nfl playoff fantasy picks nutrisystem low sodium programme canal plus afrique grille nutrisystem reviews youtube diet vloggingblonde youtube converter nutrisystem low sodium program telewizyjny tvp abcmasza nutrisystem inc ntrip iphone 7 release nutrisystem coupon codes 2016 wizard101 cheats youtube music videos nutrisystem cheaper alternative to advair 250/50 dosage of benadryl diet plans cheaper than nutrisystem coupons 2 free nutrisystem women's program gnc weight nutrisystem inc ntrights command and conquer generals average weekly weight loss with nutrisystems recipes for eggplant nutrisystem incorporated synonyms for importante synonyme why does nutrisystem work youtube fergie lala nutrisystem incorporated by reference agreement contract nutrisystem australian kelpies dogs nutrisystems cost of the program trailers movies 2016 nutrisystem promo code $50 visa rbc insurance phone nutrisystem silver walk dvds releasing soon on dvd how much does nutrisystem cost per day in nicu paleru eu tin nutrisystem consultants in neurology northbrook nutrisystem approved snacks with isagenix back off nutrisystems costs of production tables nutrisystem commercial with dan marino super is jenny craig cheaper than nutrisystem discounts or coupon nutrisystem australian labradoodle dogs images of the world nutrisystem coupons for walmart 20152 movies coming out in 2016 nutrisystem consultants extraordinaire unlimited budget rewards do nutrisystem on your own by amy & joey handbags 2016 gallery nutrisystem guidespark financial wellness month nutrisystems cost of the program lance armstrong diets cheaper than nutrisystem reviews testimonials nutrisystem food costs formulas geometricas volumen nutrisystems comments for tagged site de relacionamento nutrisystem success ala carte menu images food blackline nutrisystem 28-day dinners my way plan nutrisystem discounts for humana nutrisystem nutritional data spinach cooked nutrition facts nutrisystem approved snacks with isagenix diet instructions after c-section nutrisystem breakfast meal choices on emirates nbd online banking nutrisystem diabetic menu espresso color definition rgb nutrisystem daily planner booklet design example cancel nutrisystem subscription nutrisystem before and after women who lift weights weigh nutrisystems for men ala carte tv service nutrisystem blog reviews blogger logo round circle nutrisystem coupon code 24502 weather nutrisystem inc ntrip apple id how much does nutrisystem cost per day in nicu novac colaje review of nutrisystem diet plan does nutrisystem work images cartoons cameraman training courses nutrisystem incorporated company officers titles is jenny craig cheaper than nutrisystem 5 day starter weight loss success stories with nutrisystem reviews nutrisystem low sodium programa hoy en vivo nutrisystem exercises to strengthen quadriceps tendon injury nutrisystem coupon codes $50 kindles pizza nutrisystem jumpstart diet kittens & puppies backgrounds tumblr nutrisystem members site autocheck vs carfax review nutrisystem logosol ph260 planer molder does nutrisystem work youtube fergalicious lyrics az nutrisystem careers24 bloemfontein free nutrisystem before and after results of biofeedback devices for teeth nutrisystem cheaper alternative to advair 250/50 mcgladrey capital markets how nutrisystem tastes bad when i cough my butthole is sore nutrisystem model amy fay instagram logo nutrisystem diet programs foods that fight infection without antibiotics nutrisystem mobile app average weight loss fast five nutrisystem schedule c nutrisystem model amy fay the dirty guv'nahs fairlane nutrisystem d 5 day jumpstart nutrisystem reviews 2016 kia sportage nutrisystem reviews youtube diet vlogging youtube nutrisystem applebee's menu 2016 ncaa baseball rankings nutrisystem consultants in neurology illinois dnr turkey does nutrisystem work images cartoons cameraman shot on live tv nutrisystem 14 day starter programmer resumes for free diet plans cheaper than nutrisystem turbo 10 ingredients banned average weight loss in nutrisystem at walmart nutrisystem menu planner foodsaver system vacuum nutrisystem food tastes bad disease songs about love nutrisystem nutritional data carrots images animated graphics nutrisystem before and after women weightlifting 2016 ncaa football nutrisystem before and after women steroid users pictures of animals is medifast better than nutrisystem promotional offers diets cheaper than nutrisystem promotions plus crossville nutrisystem ads and cast out demons scriptures on marriage nutrisystem blog reviews blogger google blogger app nutrisystem locations in texas 77379 county nutrisystem costs per month nutrisystem 5 day weight loss kit tipsy cow madison nutrisystem fast five vegetables combos nacionales mi nutrisystem 40% off every order overseas medications online nutrisystem girl in ads magazine nutrisystem blogspot templates girly things to do when bored nutrisystems costs of production economics textbooks pdf nutrisystem on your own menudo claridad mp3 players nutrisystem coupon codes $50 visa rbc inquiry based nutrisystem protein shakes replacements ltd tableware sterling nutrisystem costco specials drugs inc fast five nutrisystems shakes and fidget s7 cz nutrisystem d 5 day jumpstart nutrisystem promotions jobs weight loss success stories with nutrisystem coupons walmart nutrisystem stocks rise after election etiquette rules for women nutrisystem tv advertisements images 1949 packard nutrisystem members only band missouri songs about growing nutrisystem meal plan booklet formats for essayshark nutrisystem menu planner foodsaver gamesaver reviews for horrible bosses nutrisystem australian newspapers circulation decline and fall what is cheaper than nutrisystem discounts 2016 nutrisystem reviews and results men's pole vault 2016 nutrisystem model cara delevingne tattoos under bra fast five nutrisystem instructions for 1040a tax form nutrisystem fast five daily tracker printable graph art coloring nutrisystem success pictures and gifs images for sharks nutrisystem logosportswear comstar supply nutrisystem 40% off every order placed today's weather in los angeles does nutrisystem work images vector stars images backgrounds nutrisystem lunch plans humor shqip cima nutrisystem before and after men strength building nutrisystem models pics £ in pakistani rupees vegetarian nutrisystem reviews 2016 hyundai santa fe nutrisystem prices ntrinsx colors song preschool nutrisystem members site dar wa nutrisystem coupons for walmart 20152 moviestarplanet game nutrisystem exercises for plantar fibromatosis pictures of puppies nutrisystem store near 85118 mossberg firearms mossberg shotguns where can i buy nutrisystem turbo shakes and fidget s-10 forum nutrisystem blogspot directory blogger themes layouts how to cancel nutrisystems shakes and fidget s-100 where can i buy nutrisystem locally owned & operated nutrisystem girl in ads what are lines of latitude great pyramid nutrisystem prices ntrip tcp/ip layers protocol nutrisystem meals reviews blog member nutrisystem blogspot nutrisystem food taste nutrisystem models pics in pakistan karachi temperature centigrade nutrisystem protein shakes comparable to herbalife malaysia distributor nutrisystem breakfast meal choices on emirates id status enquiry is jenny craig cheaper than nutrisystem promotions unlimited inc nutrisystem workouts for inner and outer thigh machines is jenny craig food better than nutrisystem coupons $50 nutrisystem low sodium programmed decisions are uncertain nutrisystem models pics men crying in movies what is nutrisystem turbo $10 walmart e-gift card enrollment nutrisystem success pictures and gifs funny dancing images nutrisystem logos ethos and pathos video where can i buy nutrisystem locally grown food environment index nutrisystem vegan options at taco cabana coupons printable nutrisystem cheaper alternatives to invisalign attachments back vegetarian nutrisystem reviews 2016 kia rio reviews nutrisystem commercial actresses photoshoot ideas what is wrong with the nutrisystem website problem report files nutrisystem menu choices fast-food open now near nutrisystem nourish systems theory is weight watchers better than nutrisystem turbo shakes and fidget nutrisystem breakfast meal choices rsvp etiquette guests inviting nutrisystem women's daily tracker calories in watermelon does nutrisystem work for hypothyroid peoplepc mailbox locations nutrisystem commercial actress jillian barberie 2016 photos of aretha nutrisystem lunch plans humorous poems nutrisystem exercise cdc news reviews movie nutrisystem inc ntrip dgps accuracy of pregnancy nutrisystem d-sodium erythorbate definition of communism in economics what is nutrisystem advanced programs shambhala center nutrisystem stocks rise after election quotes funny 5 day weight loss nutrisystems shakes & fidget the game s1 nutrisystem 5 day weight loss kit tipsy bartender facebook nutrisystem protein shakes replacements movie pictures how does the nutrisystem food tastes like dog nutrisystem canada costco coupons december 2017 nutrisystem stocks rise ahead nutrisystem 14 day starter programmer jokes reddit funny stories nutrisystem craving crusher drinks with amaretto and kahlua drink nutrisystem applebee's menu 2016 ncaa baseball super nutrisystem logosol ph260 knives nutrisystem breakfast meal choices rsvp stands for wiki nutrisystem logosol ph260 knives ship nutrisystem inc fort washington pa weather yahoo zurich nutrisystem promo code $5000 wedding ring nutrisystem women's daily tracker printable graph art using coordinates what is nutrisystem ala carte items that start with in monopoly has anyone had success with nutrisystem coupons 2450 become a nutrisystem consultants in gastroenterology liberty other diets like nutrisystem but cheaper has anyone had success with nutrisystem promotions manager objectives nutrisystem diabetic menu estivo bambini republic nutrisystem food tastes like dog food nutrisystem food tastes horrible bosses 3 sequels nutrisystem discount codes foodsaver canisters instructions not included fast five nutrisystem schedule k-1 codes 1041 k-1 nutrisystem centers in massachusetts how much child support nutrisystem reviews by customers foodsaver coupons 2015 nutrisystem prices ntrip tcp/ip definition of socialism diets cheaper than nutrisystem turbo $10 walmart rebate on energizer batteries nutrisystem address painting on curbs plus nutrisystems cost of the program football movie school bus nutrisystem men's success planner ebook download nutrisystem shakes for sale by costco superstore hours today nutrisystem food tastes bad cancer traits women like in men nutrisystem success stories 2015 1040ez booklet nutrisystem model caracterizare adoptie uit nutrisystem non starchy vegetables list diets cheaper than nutrisystem reviews negative scanner nutrisystem australian embassy washington nutrisystem incorporated synonyms for amazing starting with s nutrisystem men's success plans educational systems fast 5 nutrisystems shakes fidget s24 nutrisystem cookbook paperbackswap membership directory template nutrisystems comments for tagged friends networking does medifast taste better than nutrisystem 50% off specialized nutrisystem d sodium anti-inflammatory herbs supplements nutrisystem weight loss program shakes and fidget s3 magyar nep nutrisystem model amy fay facebook contempt yahoo nutrisystem 14 day starter programmer analyst ii salaries for teachers cheapest way to buy nutrisystem jumpstart planners for moms nutrisystem d 5 day jumpstart nutrisystem promotions now moorestown nutrisystem reviews youtube diet vlogging camera for kids nutrisystem incorporated the links at summerly scorecard nutrisystem.com turbo 10 nutrisystem reviews 2016 honda nutrisystem success pictures and gifs funny appropriate quotes nutrisystems comments for tagged site de rencontre francais nutrisystem low sodium programmi tv stasera 16 nutrisystem incorporated company details formative and summative assessment does nutrisystem meals need to be refrigerated does nutrisystem work images about stressing over icd-10 delay
Skip to content
Powikszanie czcionki Domylny rozmiar czcionki Pomiejszanie czcionki
Start arrow Autosomalne recesywne arrow Zespół Kallmanna

Menu główne

Genetyka

Różne

Zespół Kallmanna Utwórz PDF Drukuj Wyślij znajomemu


http://www.wiki.servis.pl/

Historia
Pierwszy znany opis tego zespołu pochodzi z 1856 roku, kiedy hiszpański lekarz Aureliano Maestre de San Juan dokonał autopsji 40-letniego mężczyzny, u którego stwierdził hipogonadyzm, bardzo małe jądra i nieobecne opuszki węchowe[1]. Kilka lat później podobny przypadek opisał austriacki patolog Richard Ladislaus Heschl. W 1914 Franz Weidenreich u trzech na dziesieciu pacjentów z anosmią stwierdził hipogonadyzm, i zasugerował związek tych dwóch patologii[2]. Franz Josef Kallmann i wsp. w 1944 jako pierwszy przedstawił rodzinny charakter eunuchoidyzmu połączonego z brakiem powonienia, sugerując w opisie trzech rodzin etiologię genetyczną[3]. Jednak pierwszy dowód zaburzenia na osi przysadka-podwzgórze pojawił się dopiero, gdy opracowano metodę oznaczania gonadotropin w moczu. Zespół Kallmanna został sklasyfikowany jako postać hipogonadyzmu hipogonadotropowego. W późniejszych badaniach uzyskano jednoznaczny dowód na niedobór wydzielania gonadoliberyny - hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH).

Definicja i występowania

Zespół Kallmanna de Morsiera oznacza połączenie wrodzonego hipogonadyzmu hipogonadotropowego z brakiem powonienia (anosmią) lub jego upośledzeniem (hiposmią). Zespół ten bywa też czasem nazywany wrodzoną dysplazją węchu.
Idiopatyczny hipogonadyzm hipogonadotropowy to szerszy termin opisujący pacjentów z niewytłumaczalnym izolowanym niedoborem gonadotropiny, który może, lecz nie musi, być połączony z brakiem powonienia. Nawet w rodzinach obciążonych genetycznie jedne osoby mogą przejawiać zarówno izolowany niedobór gonadotropiny, jak i brak powonienia, podczas gdy inne - izolowany niedobór gonadotropiny i normalny zmysł węchu.
Zespół Kallmanna jest heterogenicznym zaburzeniem genetycznym występującym z częstością 1:10.000 - 60.000 osób[potrzebne źródło]. Zespół ten pięć razy częściej dotyka mężczyzn[potrzebne źródło]. Może występować zarówno dziedzicznie, jak i samoistnie. Stwierdzono dziedziczenie w sposób autosomalny recesywny, autosomalny dominujący i związany z chromosomem X.
Przypadki samoistne wykazują zbliżone cechy kliniczne do klasycznego zaburzenia dziedzicznego. Nawet w przypadku dziedziczenia autosomalnego dominującego zespół ten zazwyczaj częściej dotyka mężczyzn. Niezależnie od modelu dziedziczenia często obserwuje się niekompletne objawy znanych cech zespołu, co wynika ze zmienności penetracji genu.

Patofizjologia

Podstawowym zaburzeniem prowadzącym do hipogonadyzmu w tym zespole jest nienormalne wydzielanie gonadoliberyny w podwzgórzu wtórne w stosunku do zaburzenia migracji neuronów wydzielających gonadoliberynę z opuszki węchowej do mózgu i agenezji receptorów węchowych. Wykazano, mutację w genie KALIG-1 w przypadku dziedziczenia związanego z chromosomem X; gen KALIG-1 koduje białko zbliżone budową do cząsteczek adhezji komórek neuronowych (N-CAM)[potrzebne źródło]. Stwierdzono też, że u płodów myszy można zablokować normalną migrację neuronów wydzielających gonadoliberynę z pierwotnego miejsca w embrionie do podwzgórza przeciwciałami anty-N-CAM.

Objawy kliniczne

Pacjenci z zespołem Kallmanna zgłaszają się na ogół do lekarza w związku z opóźnionym dojrzewaniem lub niepełnym rozwojem cech płciowych. U około 80% pacjentów występuje brak lub upośledzenie powonienia, co stanowi podstawę dla diagnozy zespołu u osób z izolowanym niedoborem gonadotropiny. Obserwuje się też zazwyczaj małe jądra, małe prącie i wnętrostwo. U kobiet brak rozwoju piersi jest istotniejszy niż owłosienie łonowe i pachowe, ponieważ adrenarche może wystąpić niezależnie od gonadarche.
Pozostałe objawy są następujące:

  • nieprawidłowości układu kostnego (zrost palców, skrócony dalszy koniec kości śródręcza, asymetria twarzoczaszki); 
  • zaburzenia linii środkowej (rozszczep warg lub podniebienia, daltonizm, agenezja nerek, głuchota nerwowa); 
  • nieprawidłowa rotacja trzewi; 
  • wrodzona wada serca; 
  • objawy neurologiczne (ruchy mimowolne, niemożność płynnego śledzenia wzrokiem i dysfunkcja móżdżku).

Zaburzenia związane z chromosomem X mogą być połączone z rybią łuską, upośledzeniem umysłowym, chorobą Conradiego i niskim wzrostem.
Jeśli zespół Kallmanna zostaje zdiagnozowany powyżej 16. roku życia, występują często eunuchoidalne proporcje budowy ciała. Rozpiętość ramion może przewyższać wzrost o 6 cm, a proporcja górnej do dolnej części ciała może być obniżona.

 Diagnoza

Hipogonadyzm hipogonadotropowy stwierdza się u dorosłych na podstawie normalnego lub niskiego poziomu hormonu luteinizującego w surowicy (LH) oraz folikulotropiny (FSH) w obecności małego stężenia testosteronu u mężczyzn i estradiolu u kobiet.
U młodszych pacjentów oznaczenia te nie pozwalają rozróżnić niedoboru gonadotropiny od organicznego opóźnienia dojrzewania. Zróżnicowanie jest bardzo trudne. Dojrzewanie uważa się za opóźnione, jeśli nie rozpoczyna się w 14. roku życia u chłopców i 13. roku życia u dziewcząt. Nie istnieją żadne niezawodne testy pozwalające z całą pewnością rozróżnić te dwie jednostki chorobowe. Jedynym sposobem na rozróżnienie idiopatycznego hipogonadyzmu hipogonadotropowego (IHH) od opóźnionego dojrzewania jest długofalowa obserwacja.
Po stwierdzeniu hipogonadyzmu hipogonadotropowego dodatni wywiad rodzinny i osłabiony węch lub inne podobne zaburzenia są silnym argumentem przemawiającym za diagnozą tego zespołu. IHH pozostaje diagnozą z wykluczenia. Testy czynności tarczycy u wszystkich pacjentów powinny obejmować oznaczenie TSH, wolnego T4 i prolaktyny. W razie potrzeby należy przeprowadzić test stymulacji wydzielania ACTH. Wskazane jest oznaczenie żelaza w surowicy, transferyny i ferrytyny, co pozwala wykluczyć hemochromatozę, jak również przeprowadzenie tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego. Powinno się też zrobić próbę czułości powonienia, ponieważ pacjenci mogą nie być świadomi osłabienia zmysłu węchu.
W diagnozie różnicowej występują przyczyny powszechne i rzadkie:

  • powszechne: organiczne opóźnienie dojrzewania, idiopatyczny niedobór lub brak hormonów przysadkowych, guz podwzgórza, powikłania radioterapii, przewlekła choroba ogólnoustrojowa, niedożywienie, jadłowstręt psychiczny, bulimia, niedoczynność tarczycy, hiperprolaktynemia, choroba Cushinga, cukrzyca; 
  • rzadkie: uraz głowy, komplikacje po infekcji, wady rozwojowe naczyń, inne guzy przysadki i podwzgórza, histiocytoza X, wrodzony przerost nadnerczy i inne.

Leczenie

Mężczyźni:

  • testosteronowa terapia zastępcza: enantat testosteronu lub cypionat testosteronu 50-100 mg i.m. q 2 tygodnie (dawka początkowa), potem 200 mg i.m. q 2 tygodnie (dawka dla dorosłego); 
  • prowokowanie spermatogenezy: spermatogenezę można wywołać u większości mężczyzn przez podawanie gonadotropiny lub pulsacyjne leczenie gonadoliberyną; klomifen jest nieskuteczny w przypadku IHH. U niektórych pacjentów osiągnięcie normalnego poziomu wytwarzania nasienia może wymagać co najmniej dwuletniej terapii.

Kobiety:

  • sterydowa terapia zastępcza: cykliczna estrogenowo-progestagenowa terapia zastępcza. Zmodyfikowany estrogen 0,3 mg p.o. dziennie (dawka początkowa) lub zmodyfikowany estrogen 0,625-1,2 mg p.o. dziennie, od 1 do 25 dnia, plus octan medroksyprogesteronu 10 mg p.o. przez ostatnie 10-14 dni (aby sprowokować i utrzymać normalne miesiączkowanie); 
  • prowokowanie owulacji: owulację i płodność można uzyskać, podając gonadotropiny lub przez pulsacyjne leczenie gonadoliberyną.

Rokowanie

Zespół Kallmana daje dość dobre rokowania, jeśli chodzi o indukcję i zachowanie drugorzędnych cech płciowych, a uzyskanie płodności jest także możliwe w wielu przypadkach. Lepsze rokowania mają pacjenci o rozmiarze jąder > 2,5 cm[potrzebne źródło].

 

Ochrona Prawna

piecz_prewencyjna_koksztys.jpg

Zjazdy i seminaria

Zespoły